新一代測序工具將使人們能夠解釋基因組中缺失的部分，例如某個變異從哪里開始、在哪里結(jié)束，以及它具體是什么樣子。圖片由AI生成
人類基因組研究正邁入一個前所未有的精細與包容的新階段。一個國際科學(xué)家團隊在《自然》雜志上發(fā)表重磅研究成果，他們利用來自65個不同祖先背景的個體完整基因組序列，成功解碼了人類基因組中一些最復(fù)雜、最被忽視的區(qū)域。
而這些區(qū)域的神秘和難解，如同基因組的“暗物質(zhì)”。
新研究不僅填補了基因組數(shù)據(jù)中的關(guān)鍵空白，還揭示了隱藏的DNA變異如何影響從免疫反應(yīng)到疾病風(fēng)險等多方面的生物學(xué)功能。研究由美國杰克遜實驗室（JAX）共同領(lǐng)導(dǎo)，標志著基因組學(xué)在邁向全球代表性與精準醫(yī)學(xué)目標上的重大進步。
從“空白”到“完整”：泛基因組研究持續(xù)演進
這一里程碑式的研究建立在近年來基因組學(xué)發(fā)展的兩大基石之上：2022年，科學(xué)家首次實現(xiàn)了人類基因組的完整測序，填補了人類基因組計劃中長期存在的空白，標志著基因組學(xué)進入“完整基因組”時代；2023年，研究人員發(fā)布了一份基于47名個體構(gòu)建的泛基因組草案，首次在更大范圍內(nèi)代表了全球遺傳多樣性。
此次新研究進一步擴展了這兩項工作，縮小了92%的剩余數(shù)據(jù)空白，以前所未有的分辨率繪制了跨祖先群體的基因組變異圖譜。研究不僅提升了基因組數(shù)據(jù)的完整性，更重要的是揭示了長期被忽視的結(jié)構(gòu)變異。這些變異可能影響從消化、免疫反應(yīng)到肌肉控制等關(guān)鍵生理功能，并有助于解釋為何某些疾病在不同人群中表現(xiàn)出顯著差異。
正如研究共同負責(zé)人、JAX和康涅狄格大學(xué)健康中心遺傳學(xué)家克里斯汀·貝克所說：“長期以來，我們的基因參考系統(tǒng)未能涵蓋全球大部分人口，而這項工作捕捉到了關(guān)鍵差異，有助于揭示每個人疾病風(fēng)險為何不同。基因組不是靜態(tài)的，我們對它們的理解也應(yīng)不斷演進。”
從“盲區(qū)”到“全景”：揭秘結(jié)構(gòu)變異
結(jié)構(gòu)變異是指DNA片段中發(fā)生的缺失、重復(fù)、插入、倒位或易位等大規(guī)模變化，這些變異長期以來因技術(shù)限制而難以準確識別。尤其是在高度重復(fù)的基因組區(qū)域，傳統(tǒng)測序方法常常無法準確讀取。然而，這些區(qū)域往往與多種遺傳疾病密切相關(guān)。
新研究通過先進的測序技術(shù)和創(chuàng)新的分析工具，成功解開了1852個此前難以解析的復(fù)雜結(jié)構(gòu)變異，并提供了開源分析工具，供全球科學(xué)家使用。研究團隊還首次完整解析了Y染色體、主要組織相容性復(fù)合體（MHC）區(qū)域、SMN1/SMN2基因簇以及淀粉酶基因簇等關(guān)鍵區(qū)域，這些區(qū)域分別與免疫、神經(jīng)發(fā)育和消化功能密切相關(guān)。
此外，研究還首次在著絲粒區(qū)域識別出跳躍基因（轉(zhuǎn)座子）的插入，共編目了12919個轉(zhuǎn)座元件。這些“跳躍基因”幾乎占所有結(jié)構(gòu)變異的10%，可能在基因表達調(diào)控和進化過程中發(fā)揮重要作用。早在1983年，芭芭拉·麥克林托克因發(fā)現(xiàn)玉米中的跳躍基因獲得諾貝爾獎，現(xiàn)如今，這一領(lǐng)域的研究終于邁向更深入的人類基因組層面。
從現(xiàn)在到未來：精準醫(yī)學(xué)向人們招手
此次的成功離不開新一代測序技術(shù)的突破。科學(xué)家們結(jié)合了高精度的中等長度DNA讀段與長讀段技術(shù)，實現(xiàn)了對復(fù)雜區(qū)域的高分辨率解析。同時，JAX開發(fā)的專用軟件對基因組變異進行了精準分類，使研究人員能夠“看到”過去幾十年來一直被忽視的基因組部分。
“僅僅有一個長而完整的序列，并不意味著我們真的知道里面有什么。”JAX計算生物學(xué)家彼得·奧達諾解釋道，“這些工具將使我們能夠解釋基因組中那些缺失的部分。現(xiàn)在我們可以明確指出，某個變異從哪里開始、在哪里結(jié)束，以及它具體是什么樣子。”正是以此為基礎(chǔ)，這項進展為自閉癥、罕見病和癌癥等領(lǐng)域的研究提供了全新的工具和視角。
隨著研究的推進，基因組學(xué)正朝著更全面、更包容的方向發(fā)展。它不僅為理解人類遺傳多樣性提供了堅實基礎(chǔ)，也為未來精準醫(yī)學(xué)的實現(xiàn)鋪平了道路，確保科學(xué)進步能夠真正惠及全球所有人群。
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