“這樣的模型會不會太aggressive？”
2021年冬天，當李亞喬激動地與導師分享自己的實驗計劃時，她的導師黃亞東卻有些顧慮。
李亞喬想將tau和Aβ蛋白異常的小鼠模型雜交，進而做藥物測試。這兩種蛋白的異常沉積，是導致阿爾茨海默病的關鍵病變特征。
然而，常用的阿爾茨海默病模型只含一種變異，如果給小鼠同時疊加兩種變異，小鼠會更脆弱，有降低實驗成功率的風險。黃亞東清楚，若努力付諸東流，可能會給這位年輕的博士生帶來不小打擊。不過，李亞喬仍想試試。她的出發點是，只有同時疊加兩種病變，才最能復現人類患者的真實病理。她的想法也得到了黃亞東的支持。
幸運的是，藥物測試實驗成功了。最近，李亞喬開展的這項研究在Cell正式上線。基于真實患者的單細胞基因表達數據，她和團隊從1300種已被開發的藥物中，成功鎖定了兩種原本用于抗癌的藥物——來曲唑和伊立替康，證實它們有望治療阿爾茨海默病。
更接近真實患者病理的小鼠模型，是驗證這兩種藥物療效的關鍵。回憶當時的對話，黃亞東向李亞喬坦言，她可謂“初生牛犢不怕虎”，是一位敢于嘗試、不畏懼失敗的年輕科研人員。
舊藥新用，雙管齊下
人類大腦中，神經細胞各司其職，就像一群音樂家在交響樂團中彈奏不同的樂器。對健康人來說，細胞間有著天衣無縫的配合，共同演奏和諧的樂章。但對阿爾茨海默病患者來說，“仿佛有演奏者出了錯，大家互相影響，演奏就亂了套”，李亞喬形容道。
阿爾茨海默病是一種神經退行性疾病，會導致神經細胞的基因表達出現復雜的異常。傳統上，藥物開發只針對驅動疾病的單個基因或蛋白質，治療效果甚微。此外，目前常用的抗體藥不僅療效有限，還會帶來不小的副作用。
2019年，李亞喬在美國加州大學舊金山分校開啟博士生涯。她深知，相關藥物研究有很多，但不少候選藥會止步于臨床試驗，因為在小鼠模型上成功的藥物，未必真正對人類有效。此外，新藥研發與臨床試驗周期格外漫長。
如何另辟蹊徑，更快找到真正有效的藥物？李亞喬不禁思考，如果能實現已有藥物的再利用，就能大大縮短研究時長，加快患者用藥的進程。而且舊藥已在人群中用于其他疾病，已積累了一定的人群反應數據。
帶著“舊藥新用”的思路，李亞喬與團隊從公開的藥物數據庫中尋找潛在的、可以逆轉阿爾茨海默病基因表達的藥物。得益于最新的患者大腦神經元和神經膠質細胞的基因表達數據，他們從1300種藥物中，層層篩選出能夠改變相關基因異常的25種藥物。
為進一步縮小范圍，研究團隊從加州大學醫療中心數據庫調取了150萬名65歲以上的人的電子病歷，就年齡、性別、治療地點、服用藥物類型等信息進行比對。“基于這些真實的電子病歷，我們仿佛開展了一場大型的模擬臨床試驗。”李亞喬解釋。
通過電子病歷數據支持，李亞喬鎖定了兩種用于治療癌癥的藥物——來曲唑與伊立替康。團隊分析發現，2萬人在服用來曲唑后，患阿爾茨海默病的風險降低了53%；4000多人服用伊立替康后，患病風險降低了80%。他們預測，前者有助于改善神經元基因表達，后者有助于克服神經膠質細胞的功能障礙。
李亞喬在實驗室
確認這兩種藥物后，李亞喬建立tau蛋白和Aβ蛋白異常的小鼠模型，進行藥效驗證。她起初期待一種藥能有療效就是很好的結果，沒想到收獲了意外之喜，兩種藥物配合使用的效果最好，患病小鼠的記憶得到恢復、病理學特征緩解、異常的基因表達網絡被逆轉。與預測相符，兩種藥物各自靶向一種異常的神經細胞，“雙管齊下”地減緩甚至逆轉阿爾茨海默病癥狀。
于是，團隊提出了兩種藥物聯合治療的策略。“就像是讓指揮針對性地給兩種神經細胞發出正確指令，幫助它們找回自己的節拍，實現和諧演奏。”李亞喬告訴《中國科學報》。
李亞喬用ChatGPT生成的示意圖順利發表
開展這項研究期間，“雙管齊下”的效果，還體現在導師對李亞喬的影響上。
李亞喬的博士生導師、加州大學舊金山分校的教授Marina Sirota，是一位計算生物學領域的學者。而來自格萊斯頓研究院的教授黃亞東在實驗生物學方面經驗豐富，是她的“外掛導師”。
“我的兩位導師非常不同，Marina會給我極大的自由發揮空間，鼓勵我大膽猜想與嘗試。黃教授平日更為‘嚴肅’，他會在研究的大方向上進行把控，也會給我非常具體的建議。”對李亞喬來說，兩位導師不同領域與風格的浸潤，在她身上實現了“1+1>2”的效果。
她將基于計算生物學的數據進行實驗驗證，令這項研究與眾不同。“把不同學科的力量結合起來，真的可以做出一些意想不到的研究成果。”李亞喬感嘆。
Marina Sirota（左）黃亞東（中）和李亞喬2024年12月初，李亞喬抱著試一試的態度，將論文投遞至Cell。畢竟，Cell更看重基礎研究，而她的研究涉及模擬臨床的內容。
令她欣喜的是，論文很快通過了編輯初審，她度過了充滿期待的圣誕與新年。隨后收到的審稿意見也很“友好”，她只需補充一些文字解釋，不需要做更多實驗。
三個月的小修后，論文被接收。順利發表的背后，李亞喬的細致貫穿了整個研究。
比如，在小鼠實驗前期準備過程中，李亞喬花了雙倍的時間，兩次驗證雜交后小鼠的基因表達是否同時包含Aβ和tau蛋白異常。她解釋：“如果實驗做到一半時才發現小鼠模型有問題，只能從頭再來。所以我特別小心，在最開始就確保一切無誤。”
如今，團隊計劃將兩種藥物推向臨床。一般來說，一期臨床試驗會在健康人群中測試藥物，而他們可以直接跳過這一步驟，因為這兩種藥早已用于癌癥患者的臨床治療。李亞喬欣喜地表示，下一步會直接對阿爾茨海默病患者進行測試，確定合適的用藥劑量。
最近，李亞喬的導師還收到了不少尋求合作的郵件，希望共同推進臨床治療。“這也讓我意識到把文章發在頂刊的重要性。這是讓更多人看見我們研究成果的方式，也能給病患帶來希望。”李亞喬說。
目睹疾病
在讀博前，李亞喬曾目睹阿爾茨海默病給患者和家屬帶來的影響。
本科時，李亞喬在加州大學伯克利分校學習分子與細胞生物學專業。畢業后，她選擇成為一名研究助理，進一步積累實驗經驗。
2017年，她參與了一項阿爾茨海默病預防相關的臨床課題。在這一課題中，研究者會檢測阿爾茨海默病患者視網膜后神經發育的情況，試圖尋找導致疾病產生的信號。這些信息的收集，有望在不久的將來實現疾病預測。
與臨床患者接觸的兩年中，一對老夫婦的身影至今清晰印在李亞喬記憶中。
有一天，一位丈夫帶著60多歲的患病妻子前來參加這個項目。丈夫耐心地聆聽李亞喬介紹課題的意義，那位緊張不安的妻子卻突然起身走開。那一刻，李亞喬有些躊躇，她不知道應該讓他們回家，還是勸他們留下。只見那位丈夫有些窘迫地追出去安撫妻子，試圖解釋他們為什么要做這個項目。
對不少阿爾茨海默病患者來說，原本熟悉的親人已是陌生人，彼此之間很難溝通，患者也常常無法作出反饋。李亞喬深深感受到，處理這些窘迫的突發狀況，是患者家屬的日常。
她同時記得，每當患者家屬得知，這一課題也許有助于預防疾病時，家屬原本黯淡的眼中會閃過希望的光。“家屬都特別愿意帶患者參與檢測，哪怕已無法改變他們與至親日益疏遠的現實，但他們仍期望看到疾病治療取得突破。對我來說，我真希望有什么辦法可以立刻幫到他們。”
讀博后，正是緣于這樣的初心，她決定從已有藥物中尋找突破口，加快臨床進程；關注真實病患的單細胞基因表達數據；使用“aggressive”但最能模擬真實人體情況的小鼠模型……只為讓患者更快用上有效的藥物。
而李亞喬在本科時就明確的生物學方向，則與一段更早年的經歷有關。在那段經歷中，她也曾是患者家屬的角色。
李亞喬讀高中時，母親不幸患了腦癌。受疾病影響，母親不再是她記憶中的那個人。
“那時我還小，沒有能力做更多，也希望得到幫助。”母親離世后，李亞喬在心中埋下一顆種子，她想要了解人腦到底是如何運作的，疾病到底是如何產生的。
本科期間，她選修了神經科學方向，還遇到了自己的愛侶。李亞喬申請博士時，也是在丈夫的建議下，選擇了前沿的計算生物學。而她的丈夫在博士畢業后成立生物公司，專注用人工智能賦能生物合成技術。兩人在生物學領域的不同分支“發光發熱”，相互支持。
李亞喬和先生
這篇最新論文發表之時，李亞喬在黃亞東實驗室開展的博士后項目即將過半，她計劃出站后繼續從事藥物研究，做“個性化”醫療。她解釋，同一種疾病受性別、環境等因素影響，在不同人身上會有不同的基因表達。“我想為不同人群制定更精準、高效的治療方案。”
李亞喬坦言，自己的研究若能幫到一兩位患者，她都會特別開心。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.035
*圖片由受訪者提供
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