運動作為生命活動的生物學基礎，是公認高效且低成本的健康促進與抗衰干預策略。然而，其深層分子機制尚未完全闡明。核心科學問題包括不同運動模式對機體健康增益效應的差異、長期運動如何系統性重塑多器官穩態、其相較于急性運動刺激的核心生物學差異以及能否研發具備口服活性、靶點清晰的小分子“運動模擬物”以復現運動有益效應。解析這些關鍵問題，不僅將揭示運動益壽的分子基礎，更將為抗衰藥物研發及精準健康干預策略奠定理論基礎。
6月25日，中國科學院動物研究所研究員劉光慧、曲靜、宋默識聯合北京基因組研究所（國家生物信息中心）研究員張維綺以及首都醫科大學宣武醫院研究員王思團隊，首次系統解析了人體對急性單次運動與長期規律運動的分子-細胞動態響應譜，揭示了腎臟是運動效應的關鍵應答器官——其內源代謝物甜菜堿（betaine）作為衰老延緩的核心分子信使，通過靶向抑制天然免疫樞紐激酶TBK1，協同阻遏炎癥并緩解多器官衰老進程。這一成果為“運動即青春之泉”的古老認知提供了分子注腳，并開創了基于“運動模擬藥物”實現系統性抗衰干預的全新策略。
該研究招募了13名健康男性志愿者，開展了設計嚴格的自身對照試驗。試驗分為三個階段：第一階段為45天“靜息”基線期，利用嚴格標準化流程控制運動變量及飲食/睡眠等混雜因素；第二階段為一次性40分鐘5公里跑步的急性運動期；第三階段為25天的長期規律運動期，從隔天一次逐漸過渡到每天一次5公里跑步。研究通過采集志愿者在不同時間階段的血液和糞便樣本，結合健康體檢數據，運用血液單細胞轉錄組學、血漿蛋白質組學、血漿代謝組學、腸道微生物組學和代謝組學等多組學分析手段，構建了多模態數據耦合分析框架。借助這一框架，研究首次將運動適應性反應這一復雜系統生物學問題解構為可量化的多組學動態網絡。進一步，研究結合“人-鼠”跨物種驗證體系，解析了單次急性運動與長期規律運動后的生理適應表現與機制。
該研究解析了急性與長期運動的分子分界，即急性運動激發“生存應激型”代謝風暴與氧化損傷，而長期運動驅動健康導向的代謝-免疫穩態重塑，并建立以代謝重編程、免疫年輕化、表觀遺傳維穩及抗氧化能力提升為支柱的多維適應體系。研究顯示，長期運動同步重塑腸道菌群結構，抑制病原共生菌豐度，協同調控機體能量代謝。
同時，研究發現，長期運動在三方面延緩了T細胞衰老——增強外周免疫細胞基因組與表觀遺傳穩定性，激活NRF2通路抑制炎癥因子及免疫抑制受體表達，促進T細胞存活、增殖與分化能力。機制研究表明，轉錄因子ETS1在運動促進T細胞年輕化中發揮核心調控作用。
在小鼠運動模型基礎上，研究發現長期運動可顯著上調腎臟甜菜堿水平。甜菜堿的合成依賴線粒體膽堿的兩步氧化代謝。膽堿脫氫酶作為關鍵限速酶，在運動小鼠腎臟中誘導表達，可能是內源性甜菜堿生成的關鍵調控節點。
研究發現，甜菜堿能夠精準模擬長期運動的益處。體外實驗表明，以運動誘導劑量的甜菜堿處理，可改善多種人類二倍體細胞如腎上皮細胞、血管內皮細胞、間充質基質細胞、巨噬細胞的衰老表型。老年小鼠口服干預實驗表明，甜菜堿可以延長健康壽命并改善五個功能指標，即代謝能力增強、腎功能提升、運動協調性改善、抑郁樣行為減少及認知功能提高。病理組織學與單細胞轉錄組的整合分析證實，甜菜堿具有延緩多器官衰老的功效，尤以腎臟與骨骼肌為著。
化學生物學研究顯示，天然免疫激酶TBK1是甜菜堿的直接作用靶點。甜菜堿特異性結合TBK1并抑制其激酶活性，進而阻斷下游IRF3/NF-κB信號通路激活，抑制促炎因子表達。在感染性炎癥及自然衰老的模型中，口服甜菜堿降低多組織TBK1磷酸化水平，減少免疫細胞浸潤并抑制促炎因子釋放。
上述研究構建了多模態時空動態分析框架，揭示了“運動悖論”的分子調控機制，動態全景式地繪制出運動代謝重編程的軌跡——從急性期的氨基酸耗竭型“代謝混沌態”，逐步演進至長期適應期的甜菜堿協調型“多器官穩態期”。
這些發現為“運動即良藥”提供了跨尺度、跨物種、多層級的科學證據，為開展主動健康干預衰老研究提供了理論支持。同時，該成果開創了“內源性代謝物介導運動效益”的研發新范式，將復雜的生理效應轉化為可量化、可操作的化學語言，為基于代謝重編程的衰老干預研究開辟了新路徑。
相關研究成果以Systematic profiling reveals betaine as an exercise mimetic for geroprotection為題，發表在《細胞》（Cell）上。
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科學家破譯運動抗衰的分子密碼
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