????肥胖是21世紀最嚴峻的公共衛生挑戰之一，也是糖尿病的重要誘因。 肥胖誘導的慢性低度炎癥能夠重塑胰島免疫微環境，導致巨噬細胞異常活化，進而損害胰島β細胞功能。作為先天免疫的核心效應細胞，巨噬細胞通過表型極化、炎性因子分泌及免疫互作網絡，參與胰島損傷和糖尿病進程。多項研究表明，相較于非糖尿病人群，1型和2型糖尿病患者均表現出基礎血乳酸水平升高。同時，在2型糖尿病肥胖受試者中，其血漿乳酸濃度顯著高于非肥胖、非糖尿病的對照組個體，且糖耐量受損個體的血乳酸水平顯著高于糖耐量正常者。然而，基礎血乳酸濃度升高是否會導致糖尿病發病及其發病機制尚不明晰。
針對上述問題，中國科學院上海營養與健康研究所研究員陳雁團隊發現乳酸代謝通過單羧酸轉運蛋白MCT1/ MCT4調控巨噬細胞極化，揭示了乳酸通過激活GPR81-cAMP-PKA信號通路直接影響胰島β細胞功能，并參與肥胖導致的2型糖尿病病理生理進程。
研究利用免疫熒光和乳酸熒光探針等技術，發現了巨噬細胞乳酸轉運蛋白的亞細胞定位與功能差異，并揭示了線粒體膜定位的單羧酸轉運蛋白1（MCT1）介導胞內乳酸向線粒體穿梭，促進巨噬細胞向抗炎M2型極化，而細胞膜定位的MCT4主要促進乳酸外排，增強促炎M1型極化。為明確其生理和病理意義，研究人員構建了巨噬細胞特異性MCT1敲除小鼠模型。與對照組相比，在高脂飲食誘導的肥胖和2型糖尿病小鼠模型中，MCT1敲除小鼠表現出糖穩態紊亂和胰島功能損傷。研究顯示，MCT1缺失加劇了巨噬細胞炎癥反應，促進了胰島β細胞凋亡。
進一步，鑒于肥胖小鼠血清及M1型巨噬細胞胞外乳酸水平顯著升高，研究人員通過腹腔注射乳酸鈉、離體胰島培養及細胞系實驗證實，外源性乳酸可直接抑制β細胞的胰島素分泌，并發現乳酸通過激活胰島β細胞膜上的GPR81受體，抑制cAMP-PKA通路，進而抑制胰島素分泌。
這一研究闡明了MCT1和MCT4介導的差異化乳酸轉運是調控巨噬細胞極化的關鍵，巨噬細胞M1極化與高乳酸微環境共同損害了胰島β細胞存活與功能，且乳酸可通過β細胞GPR81-cAMP-PKA信號軸直接抑制胰島素分泌。同時，該研究揭示了乳酸轉運在免疫細胞與胰島交互調控中的作用，為靶向乳酸穿梭和阻斷GPR81通路治療2型糖尿病提供了潛在策略。
近期，相關研究成果以MCT1-mediated Lactate Shuttle to Mitochondria Governs Macrophage Polarization and Modulates Glucose Homeostasis by Affecting?bCells為題，發表在《先進科學》（Advanced Science）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會和科學技術部的支持。
論文鏈接
胰島中巨噬細胞與β細胞的對話介導了2型糖尿病發生發展
本文鏈接：研究發現乳酸穿梭調控巨噬細胞極化并參與2型糖尿病進程http://www.sq15.cn/show-12-1496-0.html
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