衰老作為一項(xiàng)涉及多器官、跨越多重生物學(xué)層級(jí)的機(jī)體系統(tǒng)性退行性演變，其深層的分子機(jī)制至今仍是生命科學(xué)領(lǐng)域懸而未決的核心命題。我們的各器官系統(tǒng)是否遵循統(tǒng)一的衰老節(jié)律？是否存在調(diào)控系統(tǒng)衰老的分子時(shí)空樞紐？這些問(wèn)題長(zhǎng)期以來(lái)缺乏系統(tǒng)性的實(shí)證解答。
當(dāng)前，科學(xué)共識(shí)指出，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的失衡是衰老進(jìn)程中標(biāo)志性的分子特征之一。人類基因組編碼的超兩萬(wàn)種蛋白質(zhì)，作為細(xì)胞結(jié)構(gòu)的基石，其構(gòu)成的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)精密調(diào)控著生理穩(wěn)態(tài)，是一系列生命活動(dòng)的核心執(zhí)行者。因此，系統(tǒng)繪制跨越生命周期的蛋白質(zhì)組動(dòng)態(tài)全景圖譜，解析器官及系統(tǒng)尺度下蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的重編程規(guī)律，對(duì)于精準(zhǔn)識(shí)別衰老的核心驅(qū)動(dòng)因素并確立干預(yù)靶標(biāo)具有重要意義。
中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員劉光慧、北京基因組研究所（國(guó)家生物信息中心）研究員張維綺、動(dòng)物研究所研究員曲靜與四川大學(xué)華西醫(yī)院教授楊家印合作團(tuán)隊(duì)，首次融合超高靈敏度質(zhì)譜技術(shù)與機(jī)器學(xué)習(xí)算法，系統(tǒng)構(gòu)建了橫跨人類50年生命周期的蛋白質(zhì)組衰老圖譜，涵蓋七大生理系統(tǒng)、13種關(guān)鍵組織，從蛋白視角呈現(xiàn)了機(jī)體增齡性演變的全景式動(dòng)態(tài)景觀。這部“人體衰老蛋白質(zhì)分子編年史”揭示，蛋白質(zhì)信息流紊亂是器官衰老的核心特征之一，其本質(zhì)在于mRNA-蛋白質(zhì)解偶聯(lián)與病理性淀粉樣沉積的協(xié)同作用導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)性崩解。同時(shí)，研究首次確立血管系統(tǒng)為衰老進(jìn)程的“先鋒組織”，其在生命早期即顯著偏離穩(wěn)態(tài)軌跡。衰老的血管系統(tǒng)通過(guò)特異性分泌GAS6等促衰蛋白，激活跨器官級(jí)聯(lián)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮“衰老樞紐”的核心調(diào)控功能，驅(qū)動(dòng)并放大全身多器官的系統(tǒng)性衰老進(jìn)程。
蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)作為維系細(xì)胞功能的核心精密調(diào)控軸，統(tǒng)籌蛋白質(zhì)合成、折疊、修飾、轉(zhuǎn)運(yùn)與降解等關(guān)鍵生命過(guò)程。該團(tuán)隊(duì)首次在人類多組織層面確證，衰老伴隨系統(tǒng)性蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，其核心表征為：中心法則信息流斷裂——表現(xiàn)為mRNA與蛋白質(zhì)豐度相關(guān)性隨增齡顯著解偶聯(lián)，導(dǎo)致遺傳信息向功能性蛋白的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化普遍受阻；蛋白質(zhì)量控制系統(tǒng)級(jí)聯(lián)衰減——核糖體蛋白、分子伴侶及蛋白酶體亞基呈現(xiàn)跨組織普遍性下調(diào)，提示合成、折疊與降解通路的協(xié)同失能；病理性蛋白廣泛沉積——淀粉樣蛋白、免疫球蛋白及補(bǔ)體成分在衰老組織中異常累積并交互作用，形成促炎性的“淀粉樣-免疫球蛋白-補(bǔ)體”網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)成炎癥性衰老的分子基石。尤為顯著的是，血清淀粉樣蛋白P被鑒定為最具跨組織保守性的“泛組織年齡上調(diào)蛋白”，在大多數(shù)衰老組織中一致性顯著升高；體外功能研究證實(shí)，其可損害年輕血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，誘導(dǎo)衰老表型及促炎因子表達(dá)，提示其作為驅(qū)動(dòng)早期衰老的功能獲得性信號(hào)分子的核心作用。
基于前沿人工智能算法，該團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了覆蓋13種人類組織的特異性“蛋白質(zhì)組衰老時(shí)鐘”，首次在蛋白質(zhì)時(shí)空維度，解析了器官衰老的顯著異質(zhì)性及其動(dòng)態(tài)架構(gòu)。深度分析發(fā)現(xiàn)，30歲左右為衰老軌跡的初始分水嶺——腎上腺組織率先呈現(xiàn)衰老特征，提示內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)失衡或?yàn)樵缙隍?qū)動(dòng)力；同期主動(dòng)脈亦出現(xiàn)穩(wěn)態(tài)偏移，進(jìn)一步印證了它作為“衰老哨兵”的先鋒定位。45歲至55歲被確認(rèn)為衰老進(jìn)程的里程碑式轉(zhuǎn)折點(diǎn)，大多數(shù)器官蛋白質(zhì)組在此階段經(jīng)歷“分子級(jí)聯(lián)風(fēng)暴”，差異表達(dá)蛋白呈爆發(fā)性激增，標(biāo)志其成為多器官系統(tǒng)性衰老的關(guān)鍵生物學(xué)轉(zhuǎn)變窗口。主動(dòng)脈蛋白質(zhì)組在此過(guò)程中的重塑最為劇烈，其分泌組與循環(huán)血漿蛋白質(zhì)組動(dòng)態(tài)譜呈現(xiàn)強(qiáng)共演變特征，提示衰老相關(guān)分泌因子可能是介導(dǎo)衰老信號(hào)系統(tǒng)性傳播的樞紐機(jī)制。
為驗(yàn)證“血管衰老中樞”假說(shuō)，該團(tuán)隊(duì)鎖定關(guān)鍵衰老相關(guān)分泌因子展開(kāi)功能解析。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，代表性范例GAS6在衰老主動(dòng)脈組織及循環(huán)系統(tǒng)中呈現(xiàn)跨尺度顯著富集。體外功能研究證實(shí)，GAS6可直接驅(qū)動(dòng)人類血管內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞衰老表型。動(dòng)物模型進(jìn)一步揭示，外源系統(tǒng)性給予GAS6顯著加速中年小鼠運(yùn)動(dòng)功能衰退及多器官衰老進(jìn)程。類似地，GPNMB、COMP、HTRA1、IGFBP7等衰老相關(guān)分泌因子亦被證實(shí)可直接誘導(dǎo)血管細(xì)胞衰老。其中，外源注射GPNMB，模擬衰老血液GPNMB的累積，可重現(xiàn)系統(tǒng)性加速衰老表型。這些多維度、跨物種的因果性證據(jù)在機(jī)制層面確證了“衰老擴(kuò)散”理論的核心原則，即局部衰老組織通過(guò)特異性分泌因子，驅(qū)動(dòng)遠(yuǎn)端器官衰老級(jí)聯(lián)，從而將衰老研究的范式從聚焦傳統(tǒng)的“細(xì)胞內(nèi)分子機(jī)制”拓展至“器官間通訊網(wǎng)絡(luò)”的系統(tǒng)維度。
這一研究整合蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)、人工智能建模與多維度功能驗(yàn)證，首次提出“蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡-血管衰老樞紐”模型，為系統(tǒng)性衰老機(jī)制提供了新范式。
7月25日，相關(guān)研究成果以Comprehensive Human Proteome Profiles Across a 50-Year Lifespan Reveal Aging Trajectories and Signatures為題，發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上。
論文鏈接
科學(xué)家破譯人體衰老的蛋白密碼
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