近日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心周斌研究組聯(lián)合浙江大學附屬兒童醫(yī)院舒強團隊，揭示了心臟、肝臟和肺中內(nèi)皮細胞在穩(wěn)態(tài)及損傷狀態(tài)下的增殖異質性規(guī)律，闡明了MAPK信號通路在調控這一空間特異性增殖中的關鍵作用，為器官特異性血管再生治療奠定了理論基礎并提供了潛在靶點。
血管是維系組織存活的“生命通道”，在為機體各類組織精準輸送氧氣與營養(yǎng)物質的生理過程中扮演著重要角色。維持正常的血管數(shù)量和完整性，需要通過內(nèi)皮細胞的自我復制持續(xù)產(chǎn)生新的內(nèi)皮細胞。雖然已知不同組織的內(nèi)皮細胞在分子特征和再生能力方面存在異質性，但同一器官或組織內(nèi)的內(nèi)皮細胞之間的增殖異質性程度尚不清楚。這一問題的破解將深化科研人員對健康和疾病狀態(tài)下血管調節(jié)的認知。
為探討內(nèi)皮細胞的增殖異質性，該團隊開發(fā)了內(nèi)皮細胞特異性增殖追蹤系統(tǒng)EC-ProTracer。這一系統(tǒng)將內(nèi)皮細胞特異性的Cdh5-DreER小鼠與基于Ki67的ProTracer系統(tǒng)結合，通過Tamoxifen誘導，實現(xiàn)了對增殖內(nèi)皮細胞的永久標記。進而，團隊結合RNA測序、空間轉錄組學和單細胞RNA測序等多組學分析方法，挖掘這種異質性背后的分子機制。團隊通過在動物體內(nèi)給予MAPK抑制劑，評估了該通路在調控內(nèi)皮細胞增殖中的功能。此外，利用橫向主動脈縮窄、心肌梗死、部分肝切除術和肺切除術等損傷模型，團隊探討了應激誘導的內(nèi)皮細胞增殖情況。
結果顯示，內(nèi)皮細胞增殖存在器官內(nèi)異質性。在穩(wěn)態(tài)心臟中，心臟室間隔上部、左心室內(nèi)側壁和心尖區(qū)域的內(nèi)皮細胞增殖高于其他區(qū)域。在TAC誘導的損傷下，心臟內(nèi)皮細胞的增殖異質性仍然存在，而在急性缺血性損傷后，內(nèi)皮細胞增殖主要局限于嚴重損傷區(qū)域。多組學分析發(fā)現(xiàn)，高增殖區(qū)域的內(nèi)皮細胞富集了與細胞周期、血管生成和MAPK等信號通路相關的基因，存在分子特征相似的高增殖內(nèi)皮亞群，在生理和病理刺激下均會被激活。在肝臟中，肝血竇內(nèi)皮細胞（LSECs）的增殖呈現(xiàn)出小葉內(nèi)的空間異質性。在穩(wěn)態(tài)下，E-CAD ± 1區(qū)域的LSECs表現(xiàn)出增殖優(yōu)勢。多組學分析證實，E-CAD ± 1 LSECs是在轉錄和功能上具有獨特性的內(nèi)皮亞群，富集了血管生成、炎癥和增殖相關通路的基因，在肝臟血管穩(wěn)態(tài)和再生中發(fā)揮關鍵作用。在PHx損傷后，肝臟內(nèi)皮細胞的增殖異質性仍然存在，E-CAD ± 1 LSECs在損傷早期就表現(xiàn)出強烈的增殖反應，在血管再生中占主導地位。在肺中，穩(wěn)態(tài)下肺內(nèi)皮細胞的增殖呈現(xiàn)出亞群異質性。PLVAP+的gCap比 CAR4+的aCap更新更活躍；隨著時間推移，PLVAP+內(nèi)皮細胞的增殖不斷增加，而CAR4+內(nèi)皮細胞增殖變化不明顯。單細胞RNA測序分析顯示，gCap細胞富集了與增殖、血管生成相關的通路基因。在PNX損傷后，這種亞群特異性的增殖模式仍然存在，PLVAP+內(nèi)皮細胞仍是增殖的主要群體。
進一步，研究發(fā)現(xiàn)，MAPK信號通路在調節(jié)內(nèi)皮細胞增殖異質性中發(fā)揮關鍵作用。體內(nèi)MAPK抑制劑處理實驗表明，MAPK信號的抑制降低了心臟高增殖區(qū)域、肝臟E-CAD ± 1區(qū)域以及肺PLVAP+內(nèi)皮細胞的增殖，削弱了它們的增殖優(yōu)勢，證實MAPK信號通路對器官內(nèi)空間異質性的內(nèi)皮細胞增殖具有重要調節(jié)作用。
該研究揭示了心臟、肝臟和肺中內(nèi)皮細胞存在區(qū)域和亞群特異性的增殖模式。這些模式由不同的基因表達程序驅動。同時，這一研究突出了微血管內(nèi)皮細胞的空間和功能多樣性，為開發(fā)器官特異性血管再生策略提供了框架。
未來，研究人員將進一步闡明這種異質性的分子驅動因素以及內(nèi)皮細胞與其微環(huán)境之間的相互作用，為血管修復開辟新途徑。
相關研究成果在線發(fā)表在《循環(huán)研究》（Circulation Research）上。研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、中國科學院相關項目等的支持。
論文鏈接
不同器官內(nèi)內(nèi)皮細胞在穩(wěn)態(tài)和損傷狀態(tài)下的增殖圖譜
本文鏈接：研究揭示器官內(nèi)內(nèi)皮細胞的時空增殖異質性http://www.sq15.cn/show-12-1652-0.html
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