中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心沈義棟研究組聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院鄢秀敏團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在衰老過程中，腦室脈絡(luò)叢中的巨噬細(xì)胞分泌大量蛋白酶Cathepsin S（CTSS），降解脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞間的連接蛋白Claudin1（CLDN1），從而破壞血-腦脊液屏障，引發(fā)大腦功能減退。這闡明了衰老破壞血-腦脊液屏障的分子機(jī)制，并為保護(hù)血-腦脊液屏障、延緩大腦衰老提供了潛在藥物靶點(diǎn)。
大腦作為人體的“司令部”，享有一套高度精密的保護(hù)機(jī)制，其中腦脊液扮演重要角色。腦脊液將大腦和脊髓包裹其中，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供支持和保護(hù)，是中樞神經(jīng)微環(huán)境的重要組成部分。而腦室中的脈絡(luò)叢則是腦脊液的“生產(chǎn)工廠”，通過一層特殊的上皮細(xì)胞即脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞將血液過濾并轉(zhuǎn)化為腦脊液。脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞是一道“濾膜”，構(gòu)建了一道堅(jiān)固的防御屏障即血-腦脊液屏障。通過緊密的細(xì)胞連接，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞隔絕了血液中的有害物質(zhì)和炎癥因子，以保護(hù)大腦免受外界侵害。但是，隨著年齡的增長，這道屏障的“防御工事”逐漸脆弱并出現(xiàn)“漏洞”。血-腦脊液屏障破損被認(rèn)為與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。目前，學(xué)界對于這道屏障如何喪失完整性及其背后的分子機(jī)制知之甚少。
該研究定量分析不同年齡小鼠脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白發(fā)現(xiàn)，隨著衰老，僅CLDN1水平顯著下降。更重要的是，CLDN1減少與血液成分滲入大腦及炎癥反應(yīng)增強(qiáng)呈正相關(guān)，提示CLDN1缺失或是血-腦脊液屏障破壞的關(guān)鍵因素。無論是RNA水平還是總蛋白水平，CLDN1在年輕和年老小鼠脈絡(luò)叢中的表達(dá)無顯著變化，表明CLDN1減少并非源自基因表達(dá)下調(diào)，而可能是受到某種細(xì)胞外因子的直接降解。
進(jìn)一步，研究顯示，蛋白酶CTSS在老年小鼠脈絡(luò)叢巨噬細(xì)胞中的表達(dá)升高并大量富集于脈絡(luò)叢腔內(nèi)。傳統(tǒng)上，CTSS被認(rèn)為是胞內(nèi)溶酶體中的蛋白酶。但是，該研究發(fā)現(xiàn)，CTSS可被大量分泌至胞外，直接作用于脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞胞間連接處的CLDN1，導(dǎo)致其水平下降。研究對老齡小鼠喂食或腦室注射CTSS抑制劑發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞間的CLDN1水平得以恢復(fù)至年輕小鼠的水平，大腦炎癥減輕，學(xué)習(xí)記憶能力提高，抑郁行為減弱。同時(shí)，研究通過腺相關(guān)病毒在老齡小鼠脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中過表達(dá)抗CTSS降解的CLDN1，取得了類似效果，表現(xiàn)為血-腦脊液屏障和神經(jīng)功能改善。而在年輕小鼠脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中敲除CLDN1則加劇屏障受損，表明CTSS-CLDN1這對酶與底物在屏障衰老中的核心作用。
單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)叢中衰老細(xì)胞的積累可能通過激活巨噬細(xì)胞釋放CTSS，推動屏障破壞。研究通過檢測CCR2敲除小鼠脈絡(luò)叢，以及清除老年小鼠脈絡(luò)叢中的衰老細(xì)胞或在年輕小鼠中誘導(dǎo)衰老細(xì)胞，確認(rèn)衰老細(xì)胞是破壞血-腦脊液屏障的“幕后黑手”之一。
近日，相關(guān)研究成果以Macrophage-derived CTSS drives the age-dependent disruption of the blood-CSF barrier為題，發(fā)表在《神經(jīng)元》（Neuron）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金的支持。
論文鏈接
衰老過程中脈絡(luò)叢中巨噬細(xì)胞分泌的CTSS破壞血-腦脊液屏障影響大腦功能示意圖
本文鏈接：研究揭示血-腦脊液屏障泄露導(dǎo)致大腦衰老的分子機(jī)制http://www.sq15.cn/show-12-830-0.html
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