中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所教授胡海聯(lián)合團隊闡明了乳腺癌微環(huán)境中惡性細(xì)胞與免疫細(xì)胞通過精氨酸代謝協(xié)作促進(jìn)免疫逃逸的分子機制，為靶向代謝的聯(lián)合免疫治療提供了新思路。
腫瘤微環(huán)境作為包含異質(zhì)性細(xì)胞群體的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，其代謝交互網(wǎng)絡(luò)對疾病進(jìn)程具有重要的調(diào)控作用。研究采用單細(xì)胞測序聯(lián)合代謝組分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞通過主動分泌精氨酸，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）發(fā)生代謝重編程。這種代謝協(xié)作促使TAM內(nèi)多胺合成通路異常活化，特別是精胺的過量生成通過表觀遺傳調(diào)控機制，驅(qū)動巨噬細(xì)胞向免疫抑制表型轉(zhuǎn)化。
研究發(fā)現(xiàn)，臨床乳腺癌患者血清精氨酸水平與腫瘤進(jìn)展呈正相關(guān)，但促癌效應(yīng)嚴(yán)格依賴于完整免疫系統(tǒng)。在免疫缺陷模型中，外源補充精氨酸未能加速腫瘤生長，這提示其促癌作用主要通過免疫調(diào)控途徑實現(xiàn)。
進(jìn)一步，機制研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞內(nèi)精胺的異常積累通過調(diào)控DNA去甲基化酶活性，重塑關(guān)鍵免疫調(diào)控基因的表觀遺傳。這種表觀重編程促使TAM分泌免疫抑制因子，抑制CD8+?T細(xì)胞的活化與功能。而采用FDA批準(zhǔn)的多胺合成抑制劑DFMO阻斷該代謝軸，可有效逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，抑制腫瘤進(jìn)展。
該研究揭示了介導(dǎo)精氨酸促癌功能的主要細(xì)胞間協(xié)作，解釋了既往研究中精氨酸功能異質(zhì)性的爭議，并為相關(guān)研究提供了新思路。研究證實，靶向干預(yù)腫瘤細(xì)胞-TAM間的精氨酸-多胺代謝軸，可有效增強現(xiàn)有免疫治療的應(yīng)答效率。目前，基于這一成果的臨床試驗正在積極籌備中。
4月3日，相關(guān)研究成果以Cancer cell-derived arginine fuels polyamine biosynthesis in tumor-associated macrophages to promote immune evasion為題，在線發(fā)表在《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）上。
乳腺癌細(xì)胞與TAM間通過精氨酸代謝交互促進(jìn)腫瘤發(fā)展的機制圖
本文鏈接：精氨酸促癌新機制獲揭示http://www.sq15.cn/show-12-965-0.html
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