關節疼痛、腫脹、僵硬，活動時感覺到關節摩擦，有時甚至可以聽到“咔嗒”聲或其他摩擦音……當身體出現這些癥狀時，可能是患上了骨關節炎。研究表明，在40歲以上的人群中，骨關節炎的患病率接近50%。
近日，骨關節炎治療領域傳來喜訊：國家納米科學中心研究員聶廣軍團隊與清華大學長庚醫院教授余家闊團隊成功構建軟骨組織特異性藥物儲庫平臺，可顯著改善抗骨關節炎藥物的藥代動力學特性，提升治療效果。相關研究在線發表于《科學·轉化醫學》。
長時間維持藥物濃度是挑戰
骨關節炎又稱骨性關節炎、骨關節病等，是一種常見的關節退行性衰落疾病，主要癥狀為關節疼痛、腫脹、活動度減少等。“骨關節炎如果嚴重的話，可能導致患者關節長期慢性疼痛，并最終發展為關節功能障礙。”余家闊告訴科技日報記者。
目前，臨床上對于骨關節炎的治療主要有5個階梯。第一階梯是運動治療，旨在加強患者的自我運動管理，加強關節周圍的肌肉力量，從而更好地保護關節；第二階梯是藥物治療，目前進入到臨床應用的只有非甾體類消炎藥，主要用于消炎和止痛，對于患有嚴重骨關節炎的患者來說治標不治本。“第三至第五階梯療法都屬于手術方案，包括關節鏡清理、截骨保膝和人工關節置換。但是這三種方案都沒法將已磨損的軟骨恢復至最初的完整狀態。”余家闊坦言。
盡管生長因子、基質金屬蛋白酶抑制劑和抗炎小分子等一些生物制劑和小分子藥物，在臨床前研究中展現出了抑制軟骨退化的潛力，但由于這些候選藥物在臨床試驗中對患者的益處有限，大多未能成功轉化至臨床應用。“骨關節炎藥物治療的挑戰之一，是長時間維持軟骨組織內的藥物濃度。”余家闊解釋，因為關節軟骨沒有血管，所以全身系統性給藥會導致軟骨組織內的藥物濃度不足。
直接在關節腔內注射藥物，是增加藥物在關節內的生物利用度，以及讓全身不良反應最小化的一種合理方法。“但是即使通過關節腔局部給藥，藥物也會通過關節滑膜毛細血管和淋巴引流被迅速清除，從而導致藥物在關節腔內的滯留時間短暫。”論文共同第一作者兼共同通訊作者、國家納米科學中心副研究員趙瑞芳說，在關節腔內殘留的少量藥物，也會被關節軟骨細胞外基質的致密空間結構限制，阻礙藥物向軟骨組織內滲透和進一步的軟骨細胞攝取。同時，高頻率給患者進行關節腔注射，還會增加關節腔感染的風險。
顯著提升藥物長效治療效果
“很多實驗室研究都發現一些藥物能逆轉骨關節炎，但是這些藥物都在臨床試驗階段失敗了。其中一個原因就是關節內藥物代謝比較快。”余家闊說。為破解這一難題，研究團隊巧妙地利用納米技術，將含有多種軟骨細胞黏附受體的天然細胞膜展示于聚合物納米顆粒表面，以構建模仿軟骨細胞的納米藥物庫，賦予軟骨藥物遞送系統更強的特異性和結合能力。
軟骨組織由軟骨細胞和致密的納米纖維網狀結構組成。單一類型的軟骨細胞生長在軟骨細胞外基質中，會通過細胞表面的膜蛋白與細胞外基質發生黏附等相互作用。“受軟骨細胞與細胞外基質相互作用的啟發，我們將軟骨細胞的細胞膜提出后，展示在納米藥物表面，從而形成了縮小版的仿軟骨細胞。這樣模仿軟骨細胞的納米藥物就能像軟骨細胞一樣，黏附在軟骨細胞外基質上長期保存，避免被代謝掉。”聶廣軍說。
“這就相當于在軟骨組織內原位形成了一個納米藥物儲備庫。”趙瑞芳進一步解釋，儲備庫里的藥物既可以被軟骨細胞攝取到細胞質發揮作用，也可以局部緩釋出來，從而延長有效藥物作用于軟骨細胞的時間，起到長期增強療效的作用。
研究人員將聚合物納米顆粒黏附于大鼠及人源退變軟骨外基質，發現其可在大鼠軟骨組織內滯留超過一個月。體外模擬的滑液清除實驗表明，負載信號通路抑制劑的聚合物納米顆粒顯著下調了炎癥條件下大鼠及人軟骨移植物的分解代謝活性。在大鼠及比格犬骨關節炎模型中，聚合物納米顆粒有效恢復了模型動物的病理性步態、抑制軟骨下骨重塑并有效減緩了軟骨組織退變。
論文審稿人認為，使用膜包覆納米載體結合細胞外基質并靶向治療骨關節炎是一種“有趣又巧妙的方法”。該研究提出一種創新策略，改善了藥物在軟骨中的保留時長，并使藥物緩慢釋放至組織中。這種藥物儲庫平臺可以顯著提升藥物的長效治療效果。
“對于細胞膜納米技術在治療骨關節炎方面的應用，我們目前已經申請了專利，同時也在積極準備申請臨床試驗。”聶廣軍說。
關節疼痛、腫脹、僵硬，活動時感覺到關節摩擦，有時甚至可以聽到“咔嗒”聲或其他摩擦音……當身體出現這些癥狀時，可能是患上了骨關節炎。研究表明，在40歲以上的人群中，骨關節炎的患病率接近50%。
近日，骨關節炎治療領域傳來喜訊：國家納米科學中心研究員聶廣軍團隊與清華大學長庚醫院教授余家闊團隊成功構建軟骨組織特異性藥物儲庫平臺，可顯著改善抗骨關節炎藥物的藥代動力學特性，提升治療效果。相關研究在線發表于《科學·轉化醫學》。
長時間維持藥物濃度是挑戰
骨關節炎又稱骨性關節炎、骨關節病等，是一種常見的關節退行性衰落疾病，主要癥狀為關節疼痛、腫脹、活動度減少等。“骨關節炎如果嚴重的話，可能導致患者關節長期慢性疼痛，并最終發展為關節功能障礙。”余家闊告訴科技日報記者。
目前，臨床上對于骨關節炎的治療主要有5個階梯。第一階梯是運動治療，旨在加強患者的自我運動管理，加強關節周圍的肌肉力量，從而更好地保護關節；第二階梯是藥物治療，目前進入到臨床應用的只有非甾體類消炎藥，主要用于消炎和止痛，對于患有嚴重骨關節炎的患者來說治標不治本。“第三至第五階梯療法都屬于手術方案，包括關節鏡清理、截骨保膝和人工關節置換。但是這三種方案都沒法將已磨損的軟骨恢復至最初的完整狀態。”余家闊坦言。
盡管生長因子、基質金屬蛋白酶抑制劑和抗炎小分子等一些生物制劑和小分子藥物，在臨床前研究中展現出了抑制軟骨退化的潛力，但由于這些候選藥物在臨床試驗中對患者的益處有限，大多未能成功轉化至臨床應用。“骨關節炎藥物治療的挑戰之一，是長時間維持軟骨組織內的藥物濃度。”余家闊解釋，因為關節軟骨沒有血管，所以全身系統性給藥會導致軟骨組織內的藥物濃度不足。
直接在關節腔內注射藥物，是增加藥物在關節內的生物利用度，以及讓全身不良反應最小化的一種合理方法。“但是即使通過關節腔局部給藥，藥物也會通過關節滑膜毛細血管和淋巴引流被迅速清除，從而導致藥物在關節腔內的滯留時間短暫。”論文共同第一作者兼共同通訊作者、國家納米科學中心副研究員趙瑞芳說，在關節腔內殘留的少量藥物，也會被關節軟骨細胞外基質的致密空間結構限制，阻礙藥物向軟骨組織內滲透和進一步的軟骨細胞攝取。同時，高頻率給患者進行關節腔注射，還會增加關節腔感染的風險。
顯著提升藥物長效治療效果
“很多實驗室研究都發現一些藥物能逆轉骨關節炎，但是這些藥物都在臨床試驗階段失敗了。其中一個原因就是關節內藥物代謝比較快。”余家闊說。為破解這一難題，研究團隊巧妙地利用納米技術，將含有多種軟骨細胞黏附受體的天然細胞膜展示于聚合物納米顆粒表面，以構建模仿軟骨細胞的納米藥物庫，賦予軟骨藥物遞送系統更強的特異性和結合能力。
軟骨組織由軟骨細胞和致密的納米纖維網狀結構組成。單一類型的軟骨細胞生長在軟骨細胞外基質中，會通過細胞表面的膜蛋白與細胞外基質發生黏附等相互作用。“受軟骨細胞與細胞外基質相互作用的啟發，我們將軟骨細胞的細胞膜提出后，展示在納米藥物表面，從而形成了縮小版的仿軟骨細胞。這樣模仿軟骨細胞的納米藥物就能像軟骨細胞一樣，黏附在軟骨細胞外基質上長期保存，避免被代謝掉。”聶廣軍說。
“這就相當于在軟骨組織內原位形成了一個納米藥物儲備庫。”趙瑞芳進一步解釋，儲備庫里的藥物既可以被軟骨細胞攝取到細胞質發揮作用，也可以局部緩釋出來，從而延長有效藥物作用于軟骨細胞的時間，起到長期增強療效的作用。
研究人員將聚合物納米顆粒黏附于大鼠及人源退變軟骨外基質，發現其可在大鼠軟骨組織內滯留超過一個月。體外模擬的滑液清除實驗表明，負載信號通路抑制劑的聚合物納米顆粒顯著下調了炎癥條件下大鼠及人軟骨移植物的分解代謝活性。在大鼠及比格犬骨關節炎模型中，聚合物納米顆粒有效恢復了模型動物的病理性步態、抑制軟骨下骨重塑并有效減緩了軟骨組織退變。
論文審稿人認為，使用膜包覆納米載體結合細胞外基質并靶向治療骨關節炎是一種“有趣又巧妙的方法”。該研究提出一種創新策略，改善了藥物在軟骨中的保留時長，并使藥物緩慢釋放至組織中。這種藥物儲庫平臺可以顯著提升藥物的長效治療效果。
“對于細胞膜納米技術在治療骨關節炎方面的應用，我們目前已經申請了專利，同時也在積極準備申請臨床試驗。”聶廣軍說。
本文鏈接：軟骨組織上建“藥庫” 增強骨關節炎療效http://www.sq15.cn/show-2-4245-0.html
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