紅斑狼瘡可能會遺傳，但遺傳并非唯一影響因素。系統性紅斑狼瘡的發病與遺傳易感性、環境因素、激素水平等多重機制相關，直系親屬患病概率較普通人略高，但多數患者無明確家族史。
遺傳因素在紅斑狼瘡發病中起部分作用。部分患者攜帶HLA-DR2、HLA-DR3等易感基因，可能增加免疫系統異常反應風險。若父母一方患病，子女患病概率約為5-10%，同卵雙胞胎共同發病概率可達20-40%。但基因并非決定因素，環境觸發如紫外線暴露、病毒感染、藥物刺激等同樣關鍵。
無家族史者仍可能患病。約90%的紅斑狼瘡患者為散發病例，與環境因素關系更密切。長期接觸硅粉塵、吸煙、雌激素水平波動等均可誘發免疫紊亂。病毒感染如EB病毒可能通過分子模擬機制激活自身抗體，而維生素D缺乏可能加重免疫失調。
紅斑狼瘡患者日常需避免日曬、感染等誘因，規律隨訪監測抗體水平與臟器功能。備孕前建議進行遺傳咨詢，孕期需由風濕免疫科與產科聯合管理。親屬可篩查抗核抗體等指標，但無須過度焦慮，保持健康生活方式更重要。
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