真菌感染已成為全球公共衛生重大挑戰之一。
數據表明，每年由真菌感染造成的死亡人數高達375萬人。其中，耳念珠菌（C. auris）因易引起醫院內暴發性感染等問題被世界衛生組織（WHO）列入真菌重點病原體清單中的嚴重級別組。
“該菌對臨床常用唑類、棘白菌素類和多烯類藥物廣泛耐藥，可在醫院內暴發流行，死亡率高達50%。”近日，四川大學華西醫院副研究員劉馨遙等首次揭示了光動力抗菌療法（aPDT）可通過重塑多藥耐藥耳念珠菌的三維基因組結構，進而擾亂其線粒體能量代謝，為應對全球日益嚴峻的真菌耐藥性問題提供了全新的理論基礎和干預策略。相關研究發表于Redox Biology。
“此項發現將光動力作用機制從傳統氧化損傷理論提升至基因組結構調控的新維度，為耐藥真菌防治提供了全新的理論依據，對推動抗真菌藥物研發的新靶點挖掘與耐藥防控均具有引領作用。”中國工程院院士廖萬清做出上述評價。
從臨床痛點中凝練科學問題
臨床上，針對真菌感染的傳統藥物多為靶向單一通路，易加劇耐藥突變。除上述提及的耳念珠菌外，在我國西部地區，特殊的地理環境和復雜的人群結構使得真菌感染呈現更加多樣化的表現。
以Fonsecaea monophora為代表的暗色真菌，常導致慢性肉芽腫性皮膚感染，病程遷延且治療反應差，臨床藥物治療往往療效有限。
因此，研發作用機制新穎、適用于多種耐藥和難治性真菌的新型治療策略，已成為亟待突破的科學問題。
劉馨遙告訴《中國科學報》，光動力療法（PDT）近年來在腫瘤和皮膚病治療中取得廣泛應用，具備非侵入性、靶向性強和耐藥風險低等優勢。
然而，其在抗真菌領域的系統研究尚處于起步階段。為此，劉馨遙聚焦臨床耐藥真菌感染的實際需求，帶領團隊將竹紅菌素應用于多種病原微生物的治療研究中，包括耐藥念珠菌、暗色真菌、皮膚癬菌以及痤瘡丙酸桿菌等，取得積極的初步成果。
但擺在團隊面前的一大難題是：竹紅菌素本身存在水溶性差、易聚集等理化缺陷，顯著影響其在體內環境中的分布與生物利用度，限制了臨床應用。
在查閱文獻過程中，劉馨遙注意到北京航空航天大學教授劉宇宙團隊在Nature Communications上發表的一項關于新型有機籠狀分子的研究成果，判斷該材料具有良好的水分散性和氧氣富集能力，可能成為理想的光敏劑載體。
隨即，雙方通過郵件溝通迅速達成合作，并成功將竹紅菌素改造為一種具備優異水溶性和光動力活性的有機籠狀光敏劑，為后續體內外應用奠定了技術基礎。
從臨床痛點出發、直面耐藥難題，研究團隊圍繞天然光敏劑、耐藥真菌與多學科材料融合開展系統研究，為光動力療法在抗真菌領域的應用提供了理論與技術支撐。
劉馨遙（中）指導團隊成員做實驗。（受訪者供圖）
在持續研究中取得關鍵突破
傳統觀念認為，PDT主要通過ROS誘導細胞膜破壞及氧化損傷導致真菌死亡，但這種解釋未能深入到細胞內部核心生物學過程，如染色質動態變化與能量代謝調控。
研究團隊發現，耳念珠菌在接受PDT處理后出現明顯的線粒體功能障礙與能量代謝異常。“這表明與耳念珠菌能量代謝相關的通路可能是PDT作用的重要靶點，而非簡單的細胞膜結構損傷。”劉馨遙說。
為深入厘清PDT在真菌內部的具體作用機制，研究團隊進行了系統的亞細胞定位和成像分析。實驗發現，低劑量PDT處理下，光敏劑特異地集中于真菌的線粒體；而當劑量升高時，除線粒體信號增強，部分菌體的核周區域亦出現清晰的熒光信號。這種劑量相關的分布模式揭示出PDT可能同時作用于真菌的線粒體與核內結構。
基于上述發現，研究團隊提出了一個新的假設：PDT或通過同時擾亂線粒體功能與染色質空間構象，實現更為系統性的抗真菌效應。
為驗證該假設，劉馨遙等研究人員首次構建了耳念珠菌的三維基因組圖譜，并結合Hi-C技術、轉錄組學分析與基因功能驗證，系統揭示了PDT誘導下染色質拓撲結構的重塑過程及其對關鍵代謝通路的調控作用。
研究結果顯示，染色質空間構象的變化可直接影響能量代謝相關基因的表達狀態，為真菌生理活動帶來深遠影響。該研究不僅突破了傳統“氧化破壞”單一模式的局限性，更將PDT的作用機制提升至“結構調控—功能改變”的新高度，開辟了以染色質為靶點的抗真菌治療新方向。該理論框架也為下一代具備精準調控能力的光敏劑設計提供了明確靶標和技術路線。
談及未來研究，劉馨遙表示，將繼續拓展研究的深度與廣度。一方面，探索籠狀光敏劑介導的PDT在宿主層面是否能夠激活特定免疫反應，增強抗真菌效果；另一方面，將進一步解析染色質重塑的調控機制，重點聚焦于關鍵調控元件的變化及其對靶基因表達的影響，從而進一步夯實“結構調控—功能改變”的分子基礎，為未來的臨床轉化提供更堅實的支持。
劉馨遙（中）指導團隊成員分析數據（受訪者供圖）
在科研實踐中彰顯責任擔當
談起為何對真菌這種“邊緣而復雜”的病原體充滿興趣？當記者拋出這一問題時，劉馨遙不加片刻思索直言：是患者及家屬的無助眼神。
“醫學科研人員的深深責任感便是推動我研究前行的力量。”劉馨遙表示，推動一位科研者長期堅守在科研前沿的動力，不止是“熱愛”，更是“責任”。科研不只是寫文章、發論文，更是為一個個生命爭取可能的“解藥”。
當前，在科研、教學等多重任務交織下，劉馨遙坦言，要兼顧家庭是極其不容易的。“尤其是作為母親，面對孩子成長過程中一個個值得陪伴的瞬間，我也常常會內疚與掙扎。實驗的截止時間、項目的申報節點、學生的培養需求，每一個都不可推遲，而孩子的成長也無法重來。”
而真正支撐劉馨遙能夠走下去的，是家人的理解與支持。“家庭成員之間互相支持，在對方最忙碌的時候彼此補位。這種團隊作戰式的家庭結構，是我能夠堅持科研事業的重要支柱”。
劉馨遙表示，科研之路靠單打獨斗很難成功，而是需要一整個家庭在默默托舉、一個團隊成員之間的相互信任與高效協作。
當前，AI大模型正在深刻改變醫學研究模式。作為一名醫學科研工作者，劉馨遙認為，醫學與AI的融合應堅持“以臨床需求為導向”。在抗真菌機制研究中，AI的確能夠在處理大規模組學數據時展現出強大優勢，例如識別潛在的關鍵變量、輔助疾病分型、預測耐藥趨勢乃至篩選治療靶點等。
但與此同時，她也提醒，AI的推理結果仍需依賴科研人員的專業知識進行判斷和甄別。畢竟AI無法取代人類對疾病本質的深入理解，尤其是在面對復雜的臨床背景和生物學機制時更是如此。
“AI應被視為醫學科研的工具，而非主導者。醫學科學家應主動學習并善用AI技術，不斷拓展研究的邊界，但更重要的是始終保持臨床的敏銳性與嚴謹的批判性思維，確保科研結論的科學性、可解釋性與臨床價值。”劉馨遙說。
本文鏈接：劉馨遙：解碼真菌耐藥機制的探索者http://www.sq15.cn/show-11-24520-0.html
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