近日，西安交通大學第二附屬醫院乳腺疾病診療中心康華峰教授團隊聯合西北大學關鋒教授團隊在腫瘤學領域期刊Experimental Hematology & Oncology發表了研究成果，首次闡明增強乳腺癌細胞中平分型GlcNAc修飾可通過促進PD-L1（程序性死亡配體-1）降解并阻斷其與PD-1結合，從而顯著提升CD8+ T細胞抗腫瘤免疫殺傷效能，為乳腺癌靶向糖基化修飾的聯合免疫治療提供新策略。
本研究首先通過數據庫挖掘及臨床組織樣本驗證，發現MGAT3及其催化產物平分型GlcNAc在乳腺癌中的表達水平均低于癌旁組織，且和乳腺癌中CD8+ T細胞免疫浸潤呈正相關。通過CD8+ T細胞介導的腫瘤細胞殺傷實驗揭示，提高乳腺癌細胞及細胞外囊泡EVs中的平分型GlcNAc修飾，能夠直接或間接地增強CD8+ T細胞的殺傷效能，促進TNF-α與IFN-γ效應因子的釋放，進而抑制腫瘤細胞發生免疫逃逸。
該研究還發現腫瘤細胞表面的PD-L1在過表達MGAT3的乳腺癌細胞及其分泌的EVs中表達顯著下調，研究發現提高平分型GlcNAc修飾水平通過促進PD-L1經溶酶體途徑降解降低其蛋白穩定性，證實平分型GlcNAc修飾通過下調PD-L1的表達及與PD-1的結合進而增強乳腺癌細胞對CD8+ T細胞特異性殺傷效能。同時，平分型GlcNAc促進劑毛喉素和PD-L1單抗聯合治療表現出協同增效作用，不僅進一步提升了CD8+ T細胞的浸潤比例，還增強了乳腺癌對PD-L1單抗治療的敏感性。
該研究證實MGAT3介導的平分型GlcNAc水平上調通過降低PD-L1穩定性從而下調其表達并阻礙PD-L1/PD-1相互作用，顯著增強了CD8+ T細胞的抗腫瘤免疫效應。本研究的實施有助于揭示PD-L1表面平分型GlcNAc修飾對乳腺癌免疫的影響及其調控機制，以期為更精細的乳腺癌免疫治療奠定基礎。
平分型GlcNAc修飾調控PD-L1影響CD8+T細胞殺傷效能的示意圖。西安交通大學供圖
相關論文信息：https://doi.org/10.1186/s40164-025-00693-w
本文鏈接：科學家發現PD-L1降解新機制http://www.sq15.cn/show-11-24583-0.html
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