·他們開發(fā)了一個生成式AI框架，首次實現(xiàn)了抗生素的“從頭設計”。
8月14日，頂級學術(shù)期刊《細胞》（Cell）刊登了來自麻省理工學院（MIT）詹姆斯·柯林斯（James Collins）團隊的最新研究成果。他們開發(fā)了一個生成式AI框架，首次實現(xiàn)了抗生素的“從頭設計”（de novo design），即完全由AI創(chuàng)造出自然界中不存在的、具有全新化學結(jié)構(gòu)的分子。其中兩個先導化合物在動物模型中成功殺滅了兩種“超級細菌”。
1940年代，青霉素的工業(yè)化讓第一次真正意義上的抗菌化療成為現(xiàn)實。隨后的20年中，制藥公司和研發(fā)機構(gòu)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并投入應用了幾十種具有新化學骨架的抗生素，成就了抗生素發(fā)現(xiàn)的“黃金時代”。而在那之后，人類幾乎再沒有找到新的抗生素，而細菌卻在不斷“進化”，其耐藥性問題已被世界衛(wèi)生組織列為十大公共健康威脅之一。據(jù)估算，每年全球有近500萬人死于耐藥菌感染。
“多重耐藥菌危機是當今世界面臨的最嚴峻挑戰(zhàn)之一，我們迫切需要結(jié)構(gòu)上完全創(chuàng)新的抗生素。”上述研究作者、MIT醫(yī)學工程與科學教授詹姆斯·柯林斯在發(fā)布會中表示。
在攻克抗菌藥物耐藥性的“戰(zhàn)役”中，人工智能（AI）技術(shù)被寄予厚望，用于從海量化合物庫中篩選潛在藥物，甚至設計全新的抗生素。
“我們的工作展示了AI在藥物設計方面的強大能力，它使我們能夠探索以前無法企及的、更廣闊的化學空間。”該團隊表示，AI技術(shù)可能帶來抗生素發(fā)現(xiàn)的“第二個黃金時代”。
這項研究采取了兩種互補的AI設計策略。第一種是“基于片段的定向設計”，研究人員以革蘭氏陰性菌淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）為靶點。他們首先利用機器學習模型從超過一億個化學片段中篩選出具有抗菌活性的潛力片段，并鎖定了一個名為F1的核心結(jié)構(gòu)。隨后，他們利用兩種生成式AI算法，像搭積木一樣圍繞F1片段“生長”出約700萬個全新的完整分子。
經(jīng)過多輪計算篩選和化學合成驗證，一個名為NG1的化合物脫穎而出。實驗證明，NG1不僅在體外能高效殺滅耐藥淋病奈瑟菌，在小鼠感染模型中也展現(xiàn)出顯著的治療效果。更重要的是，它的作用機制是全新的——通過靶向一個名為LptA的蛋白，干擾細菌外膜的合成，從而導致細菌死亡。
第二種策略是“無約束的自由生成”。研究團隊以“臭名昭著”的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）為靶點，讓生成式AI在遵循基本化學規(guī)則的前提下自由創(chuàng)造分子，共生成了超過2900萬個化合物。
通過與前述類似的篩選流程，團隊最終合成了22個候選分子進行測試，其中6個表現(xiàn)出強大的抗菌活性。最優(yōu)秀的候選者被命名為DN1，它在小鼠MRSA皮膚感染模型中成功清除了細菌。研究發(fā)現(xiàn)，這類分子同樣通過干擾細菌細胞膜發(fā)揮作用，但其影響范圍更廣，不局限于單一靶點蛋白。
“我們特意避開任何看起來像現(xiàn)有抗生素的分子，希望從根本上用一種不同的方式來應對耐藥性危機，”該論文的第一作者阿爾蒂·克里希南（Aarti Krishnan）說，“通過進入未被充分探索的化學空間，我們的目標是揭示全新的作用機制。”
這兩個先導化合物NG1和DN1的成功，初步驗證了生成式AI在抗生素設計領域的巨大潛力。目前，研究團隊正與非營利組織Phare Bio合作，對這兩個分子進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和臨床前開發(fā)，并計劃將該AI平臺應用于結(jié)核分枝桿菌和銅綠假單胞菌等其他重要病原體的藥物發(fā)現(xiàn)。
據(jù)悉，柯林斯團隊在該研究之前就多次對外宣布利用AI智能發(fā)現(xiàn)新的抗菌分子。2020年2月，他們利用深度學習技術(shù)從超過1億種化合物中找到了Halicin（原本是一種糖尿病研究候選藥），對包括耐藥結(jié)核在內(nèi)的多種耐藥菌表現(xiàn)出強殺菌力。2023年5月，該團隊宣布通過AI篩選得到了一種特定窄譜抗生素Abaucin，對革蘭氏陰性耐藥菌有效。目前，這兩種藥物分子尚處于臨床前研究階段。
參考文獻：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00855-4
https://news.mit.edu/2025/using-generative-ai-researchers-design-compounds-kill-drug-resistant-bacteria-0814
本文鏈接：AI首次實現(xiàn)抗生素“從頭設計”，或開啟第二個抗生素發(fā)現(xiàn)的“黃金時代”http://www.sq15.cn/show-11-24784-0.html
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