創(chuàng)新藥物研發(fā)如同在黑暗中探索未知的迷宮，呈現(xiàn)長周期、高投入、高風(fēng)險特點。但原始創(chuàng)新薄弱、研發(fā)路線局限等挑戰(zhàn)往往令“做藥人”擁擠在傳統(tǒng)賽道，這一矛盾直接影響和限制了創(chuàng)新藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)升級。
羅成（作者供圖）
一方面，新藥研發(fā)面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。新藥研發(fā)周期堪稱醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的“馬拉松”，平均耗時10~15年，在復(fù)雜疾病領(lǐng)域，這場馬拉松更像“極限挑戰(zhàn)”，時間成本直接轉(zhuǎn)化為生命代價。據(jù)統(tǒng)計，新藥研發(fā)成本已突破每款26億美元，且呈現(xiàn)“馬太效應(yīng)”，即70%研發(fā)預(yù)算集中于抗癌藥、減肥等高利潤領(lǐng)域，形成“熱門靶點扎堆、冷門和難點領(lǐng)域無人問津”的畸形生態(tài)。
新藥研發(fā)風(fēng)險不可控，即使藥效在臨床前驗證中很理想也可能在臨床Ⅰ期和臨床Ⅳ期因毒性或副作用終止研發(fā)。
另一方面，新藥研發(fā)缺乏破局之道。在引發(fā)重大社會影響的難治性疾病、罕見病防治領(lǐng)域，以及青少年兒童和婦女的難治性疾病領(lǐng)域，如精神類疾病、退行性疾病、青少年抑郁癥、卵巢早衰綜合征等，因市場回報率低、臨床路徑受限等原因，導(dǎo)致“做藥人”研發(fā)動力不足，選擇繞道而行，難以滿足國家重大健康需求。因此，探索快速、經(jīng)濟(jì)的新藥研發(fā)路徑已成為當(dāng)前創(chuàng)新藥物研發(fā)迫在眉睫的課題。
科技發(fā)展為實現(xiàn)“神農(nóng)嘗百草”的新藥早期發(fā)現(xiàn)探索提供可能
中國古代有“神農(nóng)嘗百草”的故事，講的是神農(nóng)氏嘗試各種植物，辨別它們是否可食用、是否有毒、是否可治病，以“植物”為中心，尋求多種答案，具有多端、靈活、新穎的特點，屬于“發(fā)散”的展開性思維。從古代神農(nóng)嘗百草開始，純食源農(nóng)作物的應(yīng)用歷史長達(dá)數(shù)千年，其配伍機(jī)制與人體的營養(yǎng)需求高度匹配。受此啟發(fā)，結(jié)合食源級植物已有的人類長期攝入記錄，以“安全活性物質(zhì)”為中心篩選高活、低毒物質(zhì)，成為潛在藥物候選物的重要來源。
現(xiàn)代“神農(nóng)嘗百草”的藥物研發(fā)范式與傳統(tǒng)藥物研發(fā)“收斂”到具體疾病治療目的不同，遵循了“發(fā)散”思維邏輯。具體而言，它是從未見功效報道的食源級農(nóng)作物中挖掘高活性物質(zhì)，基于人工智能表型篩選預(yù)測，發(fā)現(xiàn)其針對重大、難治疾病的藥效表型，從而加快符合臨床安全標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)代表型篩選研究，在富含東方智慧的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與著重西方科學(xué)的現(xiàn)代藥學(xué)之間建立相互溝通、交叉共融的橋梁。
這類物質(zhì)具有安全性高、副作用可控、生態(tài)可持續(xù)性強(qiáng)等特點，顯著降低臨床試驗階段因毒副作用導(dǎo)致的臨床被終止風(fēng)險，大幅提高臨床轉(zhuǎn)化的成功率。由于這類物質(zhì)安全性已在人群中得到一定程度的驗證，提前積累的安全性數(shù)據(jù)和藥效探索結(jié)果有助于加快新藥臨床試驗申請（IND）申報速度，縮短候選藥物從實驗室到臨床試驗的時間。尤其是在需要高安全性背景的特定人群（如老年人、兒童、孕婦、慢性病患者）中，安全來源活性物質(zhì)的臨床開發(fā)研究更容易實施，具備良好的臨床路徑。
以“安全活性物質(zhì)”為基礎(chǔ)的藥物開發(fā)模式為快速、經(jīng)濟(jì)地開發(fā)具社會影響的難治疾病新藥提供了可能，既可以做成中藥創(chuàng)新藥或中成藥，也可以做成西藥。食源級農(nóng)作物中的高活性物質(zhì)的天然配伍機(jī)制與人體生理、營養(yǎng)需求高度契合。這種“經(jīng)驗-科學(xué)”雙軌驗證模式增強(qiáng)了其成為新藥的潛力。
現(xiàn)代“神農(nóng)嘗百草”藥物研發(fā)范式將創(chuàng)造農(nóng)業(yè)新質(zhì)生產(chǎn)力
食源級農(nóng)學(xué)研究為藥學(xué)研究提供有安全保障、生態(tài)可持續(xù)的活性物質(zhì)基礎(chǔ)，基于農(nóng)業(yè)“安全活性物質(zhì)”的藥學(xué)研究為創(chuàng)新藥物開發(fā)開辟了新的路徑；而藥學(xué)研究與農(nóng)學(xué)研究的深度交叉融合，探索來源于農(nóng)業(yè)的高值化物質(zhì)基于臨床表型的有效性，也顯著提升了農(nóng)產(chǎn)品的附加值，成為農(nóng)業(yè)的新質(zhì)生產(chǎn)力，兩者相輔相成，共同促進(jìn)現(xiàn)代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)發(fā)展。通過農(nóng)業(yè)資源藥材化實現(xiàn)農(nóng)業(yè)資源高質(zhì)化和農(nóng)業(yè)廢棄物再利用，構(gòu)建基于老、少、邊、窮地域特有農(nóng)業(yè)資源開發(fā)的全產(chǎn)業(yè)鏈模式，最終可建立現(xiàn)代科技推進(jìn)落后農(nóng)村發(fā)展的新模式。
安全性農(nóng)業(yè)資源中高活性天然產(chǎn)物將成為快速、經(jīng)濟(jì)的藥物開發(fā)模式資源的蓄水池。一是農(nóng)產(chǎn)品種植周期短、成本低，是當(dāng)下農(nóng)業(yè)的重要經(jīng)濟(jì)來源之一；二是農(nóng)業(yè)高質(zhì)化研究與藥材化轉(zhuǎn)型，為解決傳統(tǒng)農(nóng)業(yè)低附加值、產(chǎn)業(yè)鏈短的問題提供助力。通過“安全性農(nóng)產(chǎn)品藥材化”彌補(bǔ)創(chuàng)新藥物研究在價格、可及性及安全性上的不足；通過科技深度賦能、產(chǎn)業(yè)全鏈升級，讓農(nóng)業(yè)資源成為國家健康戰(zhàn)略的“第二藥庫”，實現(xiàn)經(jīng)濟(jì)、生態(tài)與民生的多贏，推動“農(nóng)業(yè)-醫(yī)藥”跨界融合，構(gòu)建從田間到藥房的可持續(xù)發(fā)展生態(tài)。
構(gòu)建一條全新產(chǎn)業(yè)鏈
為加速創(chuàng)制具有重大社會影響力的原創(chuàng)新藥，需構(gòu)建一套快速、經(jīng)濟(jì)的覆蓋藥物研發(fā)全鏈條的新路徑。隨著國家對中醫(yī)藥發(fā)展的高度重視以及消費者對天然健康產(chǎn)品的偏好不斷增強(qiáng)，基于安全性農(nóng)業(yè)資源和農(nóng)業(yè)廢棄物的藥材化開發(fā)將迎來廣闊的發(fā)展空間。
現(xiàn)代“神農(nóng)嘗百草”的藥物研發(fā)范式的系統(tǒng)實施，有望構(gòu)建一條以農(nóng)業(yè)為基礎(chǔ)、藥品為核心、醫(yī)療服務(wù)為導(dǎo)向的全新產(chǎn)業(yè)鏈，真正實現(xiàn)“提質(zhì)增效、變廢為寶”的可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)。
建議，挖掘地方特色農(nóng)業(yè)資源中的藥用價值，構(gòu)建“資源-研發(fā)-生產(chǎn)-市場”一體化產(chǎn)業(yè)鏈條，帶動人才（財）匱乏的邊遠(yuǎn)山區(qū)地域經(jīng)濟(jì)發(fā)展與農(nóng)民增收，可助力實現(xiàn)鄉(xiāng)村振興戰(zhàn)略。尤其是在老、少、邊、窮地區(qū)，導(dǎo)致其落后的地理屏障或交流屏障，恰恰成為地方特色農(nóng)業(yè)資源的寶庫，蘊(yùn)藏著巨大的發(fā)掘潛力。未來，結(jié)合現(xiàn)代科技的新藥研發(fā)與地方特色的農(nóng)業(yè)資源產(chǎn)業(yè)開發(fā)，將推動現(xiàn)代醫(yī)藥科技下鄉(xiāng)，新質(zhì)生產(chǎn)力和高價值產(chǎn)業(yè)下鄉(xiāng)。
另外，需要聯(lián)合國家級醫(yī)藥科研機(jī)構(gòu)與地方政府，利用現(xiàn)代科技推動鄉(xiāng)村振興。建立國家級醫(yī)藥科研機(jī)構(gòu)與地方政府有效聯(lián)合、高效合作的機(jī)制，開展基于規(guī)模化的安全農(nóng)產(chǎn)品或廢棄物藥材化研發(fā)，從而加速推動科學(xué)賦能落后地區(qū)鄉(xiāng)村振興，是一項具有深遠(yuǎn)戰(zhàn)略意義的系統(tǒng)性工程。該研發(fā)范式不僅能夠發(fā)揮國家科研資源的引領(lǐng)作用，也能夠結(jié)合地方發(fā)展的現(xiàn)實需求，構(gòu)建科技賦能鄉(xiāng)村振興的新格局，助力實現(xiàn)“科技興農(nóng)、科技強(qiáng)村、科技富民”的目標(biāo)。
未來，我們應(yīng)進(jìn)一步強(qiáng)化這種聯(lián)合體協(xié)作，讓生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新和進(jìn)步成為驅(qū)動鄉(xiāng)村振興的一個強(qiáng)大引擎，書寫中國農(nóng)業(yè)農(nóng)村現(xiàn)代化新篇章。
（作者羅成單位：中國科學(xué)院上海藥物所；米麗娟單位：臨港實驗室）
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