當你的觀點與“主流”不同時，投稿被接收往往更加困難。
中國科學院生物物理研究所研究員胡俊杰是一名細胞生物學家。2023年，他的團隊完成了一項研究工作：從細胞生物學視角出發，探究病毒在宿主細胞內裝配的分子機制。但由于他們的發現挑戰了已發表在《自然》等頂級學術期刊上的觀點，這篇文章的投稿之路并不順暢。
日前，這篇論文最終發表于《科學通報》（Science Bulletin）。
對這個課題組來說，這并不是一篇“大”文章。但在這項工作的研究過程中，暴露出一些頗具代表性的“學術界常見bug”。
這讓胡俊杰感觸頗深：許多普遍使用的技術方法是否有可能存在干擾實驗結論的嚴重隱患？經典論文中一句有失嚴謹的話，是否會像“多米諾骨牌”一樣，在一次次引用中引發連鎖后果？如果權威期刊上的論文出錯了，會不會形成領域內的“沉默螺旋”，讓后續不同的學術意見難以發表？
最近，胡俊杰向《中國科學報》記者講述了這項最新成果背后的科研故事。
以下為詳細內容：
胡俊杰和論文主要第一作者呂蕊（受訪者供圖，下同）
病毒給人類社會帶來的挑戰非常嚴峻，而我們目前對抗病毒的手段很有限。我們所的張宏老師曾在接受采訪時提出，要重視病毒入侵細胞后的細胞生物學過程研究。作為一名細胞生物學家，我深以為然。
為什么呢？病毒本身是沒有細胞結構的生物，看起來病毒學和細胞生物學相去甚遠。但病毒侵染人體，是通過與細胞的相互作用進行的。它們不僅要進入細胞，還要在細胞中復制、裝配并繼續入侵周圍的其他細胞，才會給人體帶來巨大的傷害。
大家知道，病毒的一大特點是變異很快，特別是病毒表面結合宿主細胞受體的融合蛋白（如新冠病毒的S蛋白），一直在變異，這就給科學家研制疫苗造成了很大困難。我們就想，能不能把功夫下在病毒在細胞里復制、裝配的過程，去制定一些更加廣譜的抗病毒策略。
蛋白跨了幾次膜，這是一個問題
冠狀病毒自身的蛋白結構很簡單，只有3個整合膜蛋白（S蛋白、M蛋白和E蛋白）以及一個結合基因組的可溶性蛋白N。我們最近這篇文章所關心的，就是其中的M蛋白。
在細胞生物學中，膜朝向是個非常關鍵的問題。細胞中有很多膜構成的細胞器，如內質網、高爾基體等。它們將細胞內的空間分隔為若干小“房間”。就像房子的外墻和內壁有很大區別一樣，這些膜的兩面結構也有顯著的不同。在冠狀病毒的3種膜蛋白中，S和E的結構都相對簡單，為單次跨膜，而M蛋白就像用針線釘紐扣一樣，來回穿繞，能形成多次跨膜。
分歧就在這里出現了：真正在細胞里行使生理功能的M蛋白，究竟是二次跨膜的，還是三次跨膜的呢？
我們的研究認為，M蛋白雖然有3個預測的跨膜區，但如果真是三次跨膜的結構，M蛋白的N端就會伸向內質網內側，進而被糖基化修飾。而實驗證明，一旦被糖基化修飾，M蛋白就無法參與病毒裝配了。只有形成一種“非典型”的拓撲結構，也就是二次跨膜結構時，病毒才能正常裝配。事實上，我們也發現在釋放到胞外的活病毒中很難檢測到糖基化的M蛋白，這種現象在各種冠狀病毒中普遍存在。
然而在一篇2022年發表在《自然-通訊》上的論文中，研究人員用冷凍電鏡解析了膜蛋白M的結構，顯示是三次跨膜結構。今年《自然》又發表了一篇關于抗病毒小分子的文章，在機制闡述時也認同三次跨膜結構的見解。我絲毫不懷疑這個小分子能抗病毒的結論，但我認為他們的解釋在細胞生物學和膜生物學上是有明顯錯誤的。
因為上述分歧，我們這篇文章在投稿時困難重重。有編輯直接提出，除非我們把二次跨膜的結構解析出來，否則沒有足夠的說服力。
但拿出直接證據證明并不容易：在病毒復制的過程中，會同時產生這兩種結構的M蛋白。盡管三次跨膜的M蛋白可能只是復制出錯的副產品，在自然狀態下并不很多（蛋白質印記實驗也能證明這一點），但在冷凍電鏡的樣品制備過程中，三次跨膜M蛋白的結構更加穩定，因此會大量富集。這就導致只要你是用傳統的方法做結構解析，幾乎一定會解析出三次跨膜的蛋白結構，而非二次跨膜的結構。
我們現在還無法通過原位結構解析，去揭示細胞和病毒中真實存在的二次跨膜M蛋白結構，但我知道有一些團隊正在做這項工作，很期待他們的進展。
大家都這么說，就一定對嗎？
我們在做這項研究的過程中，還發現一個很有意思的地方。很多文獻中都提到，冠狀病毒是在細胞內一個叫“ERGIC”的地方裝配的，也就是在內質網和高爾基體之間的一個中間膜區室。但是我們的研究發現，這個過程更有可能是在高爾基體中完成的。為此，我們回溯了這個“ERGIC裝配說”的起源，發現最早提出這個觀點的文獻，其實并沒有提供扎實的實驗和數據支撐。
這也是科研中容易出現的一種“bug”：人們常常默認參考文獻中的每句話背后都有科學依據，因此在引用時就不會再去做實驗核實。這樣如果文獻源頭有疏漏，就會造成一系列連鎖反應。
今年7月，深圳灣實驗室神經疾病研究所王彥莊教授團隊在PLOS Pathogens上發表了一篇文章，也認為冠狀病毒的裝配發生在高爾基體中。我和王老師聊了聊，他坦言這篇文章發表的過程中，曾因為這一觀點分歧而被迫和編輯反復“argue（爭論）”。
當你有不同觀點時，事情總會變得更難一些。我們這篇文章從2023年8月就開始投稿了，由于我們提出的二次跨膜結構和已形成主流話語權的三次跨膜結構相悖，輾轉被多家雜志拒絕。因為太多漫長曲折，等到今年6月論文發表時，這篇文章的4名共同一作都早已博士畢業了（其中一人繼續在實驗室做博士后）。
我想講述這個科研故事，不是因為我確信自己一定是對的。事實上迄今為止，我們的科學觀點主要是通過細胞生物學和生物化學的理論和方法推導出來的，還缺乏更直接的原位結構生物學影像證據。
但我主要想分享科研工作中容易出現的一些“bug”，希望大家都能更加嚴謹地對待論文中的每一句話，也能更加審慎地看待現有技術方法中難以避免的局限性，讓自己的研究結論更扎實。同時我也想強調學科交叉的重要性，畢竟就連研究病毒這種連細胞結構都沒有的生物，也非常需要細胞生物學研究者的視角。
相關論文信息： https://doi.org/10.1016/j.scib.2025.06.012
本文鏈接：4名共一早已博士畢業，論文才發表：挑戰主流學術觀點有多難？http://www.sq15.cn/show-11-25884-0.html
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