今年9月25日，美國(guó)霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）珍妮莉亞研究園區(qū)的高級(jí)組長(zhǎng)王萌團(tuán)隊(duì)邁出了長(zhǎng)壽研究的一大步。他們?cè)赟cience以研究論文形式發(fā)表了揭示秀麗隱桿線蟲長(zhǎng)壽跨代遺傳機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)了體細(xì)胞如何把環(huán)境信號(hào)傳達(dá)給生殖細(xì)胞繼而傳遞給后代的秘密。
這項(xiàng)研究是一場(chǎng)持久戰(zhàn)，持續(xù)了五六年。這段時(shí)間里，她作了一個(gè)不尋常的決定：從無需考核、資源充足的貝勒醫(yī)學(xué)院Robert C. Fyfe講席教授、HHMI研究員，轉(zhuǎn)而在2022年成為珍妮莉亞研究園的高級(jí)組長(zhǎng)——一個(gè)每7年需要考核一次的崗位。很多人不解，究竟是怎樣的信念讓她作出這樣的選擇。
就像對(duì)馬拉松長(zhǎng)跑的熱愛一樣，這位研究長(zhǎng)壽與衰老的科學(xué)家給出的答案是，她要跑出自己的節(jié)奏。
王萌
6年磨一劍的分子偵探故事
談到秀麗隱桿線蟲的時(shí)候，王萌會(huì)嘴角上揚(yáng)，眼睛里放出光來，那盈盈笑意給人春風(fēng)撲面的觀感。
這種模式生物是長(zhǎng)度約1毫米、全身透明的蟲子。在這個(gè)小生物的幫助下，她致力于解開衰老與長(zhǎng)壽的謎團(tuán)。
他們這項(xiàng)Science研究始于一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)。
一直以來，對(duì)于跨代遺傳，科學(xué)家關(guān)注的是生殖系統(tǒng)，但很多跨代遺傳的現(xiàn)象發(fā)生跟環(huán)境改變息息相關(guān)。當(dāng)環(huán)境改變時(shí)，尤其是發(fā)生和飲食相關(guān)的饑餓反應(yīng)時(shí)，最先強(qiáng)烈感受變化的是體細(xì)胞，而生殖系統(tǒng)應(yīng)是受到高度保護(hù)的。王萌經(jīng)常感到困惑，最先對(duì)饑餓產(chǎn)生反應(yīng)的軀體與負(fù)責(zé)遺傳的生殖系統(tǒng)之間存在隔離，這時(shí)候跨代遺傳是如何發(fā)生的呢？尤其是像長(zhǎng)壽信號(hào)這樣的軀體獲得性特征，是如何跨代傳遞給后代的？
在王萌實(shí)驗(yàn)室2015年的另一篇Science論文研究中，他們發(fā)現(xiàn)了溶酶體中存在一種調(diào)控脂肪代謝的酶，其在腸道中的高表達(dá)能顯著延長(zhǎng)線蟲壽命。在把轉(zhuǎn)了這種溶酶體脂酶基因的長(zhǎng)壽線蟲和野生型線蟲雜交后，她的博士后張慶昊意外發(fā)現(xiàn)，其后代在缺失轉(zhuǎn)基因的前提下仍然表現(xiàn)出跨代長(zhǎng)壽優(yōu)勢(shì)，壽命延長(zhǎng)多達(dá)18%。
這個(gè)意外發(fā)現(xiàn)讓他們敏銳地猜測(cè)，在親代線蟲中，這種溶酶體脂酶觸發(fā)的信號(hào)可以誘導(dǎo)“長(zhǎng)壽表觀記憶”的形成。
他們最終解開了謎團(tuán)：當(dāng)線蟲處于易長(zhǎng)壽的環(huán)境里，它的腸道會(huì)生成一種叫組蛋白HIS-71的信號(hào)使者。這個(gè)小使者能突破腸道和生殖系統(tǒng)之間的關(guān)卡，鉆進(jìn)卵母細(xì)胞，然后在里面“寫下”一條“長(zhǎng)壽指令”——這條指令不會(huì)改變基因本身，卻能像記憶一樣傳給后代，所以即使后代乃至于跨代中沒有長(zhǎng)壽基因，也能活得更久。
這是一個(gè)分子偵探故事，細(xì)節(jié)清晰、邏輯完整，同時(shí)也是一場(chǎng)持久戰(zhàn)。王萌和張慶昊都想把這個(gè)謎團(tuán)徹底解開。尤其是張慶昊，在王萌實(shí)驗(yàn)室搬到珍妮莉亞研究園后，為了不影響研究進(jìn)程，他留守在貝勒醫(yī)學(xué)院長(zhǎng)達(dá)兩年多。在好奇心的驅(qū)動(dòng)下，他們摸索了很多不同的方法，最終成功打通了這個(gè)信號(hào)通路的上下游，把謎底真正挖掘了出來。
他們的工作有點(diǎn)“慢”，但在王萌這里，耐心就是捷徑。王萌說，“我們很多工作都是這樣，像是解謎。很多線索擺在那里，但你不知道謎底，不知道它的完整圖景。你不斷地發(fā)掘新的證據(jù)，推倒曾經(jīng)做過的假設(shè)，從各個(gè)方向摸索，到最后你就發(fā)現(xiàn)，所有的線索突然指向了同一個(gè)方向。那時(shí)就像到了過山車的頂點(diǎn)一樣，所有的證據(jù)帶著你越來越快地接近謎底。這時(shí)你會(huì)發(fā)現(xiàn)，原來你之前所做的努力都是有意義的。”
這種“慢”也給了王萌不一樣的回饋。一次在美國(guó)杜克大學(xué)作完學(xué)術(shù)報(bào)告后，有學(xué)生聽眾告訴她，她實(shí)驗(yàn)室的文章曾經(jīng)被當(dāng)作研究范文，供學(xué)生學(xué)習(xí)怎么做實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、怎么把機(jī)理講完整。王萌很有感觸，原來自己的工作不僅僅給予讀者知識(shí)，還能幫助新手建立一種做研究的風(fēng)格，影響他們從事科學(xué)的態(tài)度。
在自己的實(shí)驗(yàn)室，王萌很慶幸自己有志同道合的學(xué)生和博士后。張慶昊就是其中之一。審稿人沒有提到的問題，他想到了，他就會(huì)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，主動(dòng)去挖掘、求證。
如今，張慶昊即將入職浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院。王萌在朋友圈感慨說：“有趣的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象需要一雙慧眼的留意，機(jī)制才會(huì)被抽繭剝絲地挖掘出來。”
王萌實(shí)驗(yàn)室的網(wǎng)站設(shè)計(jì)，圖片集呈線蟲形狀。
始于意外的長(zhǎng)壽研究
王萌的科研生涯，從一開始就與長(zhǎng)壽和衰老結(jié)下不解之緣。
在美國(guó)羅切斯特大學(xué)讀博期間，她通過果蠅的一個(gè)突變基因發(fā)現(xiàn)了一條調(diào)節(jié)長(zhǎng)壽的新信號(hào)通路。那也是一項(xiàng)由意外發(fā)現(xiàn)引發(fā)的研究。
那是研究生輪轉(zhuǎn)期間，王萌在做一個(gè)和應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的果蠅課題。當(dāng)整理果蠅瓶子的時(shí)候，她發(fā)現(xiàn)在正常果蠅已經(jīng)全部壽終正寢的時(shí)候，某個(gè)基因突變的果蠅還有很多存活，并且看起來很健康。于是，她就在輪轉(zhuǎn)結(jié)束后，把這個(gè)現(xiàn)象告訴了導(dǎo)師。盡管這并非他們課題組本來的研究方向，但他們?cè)谏塘亢缶痛蛩闵钊胙芯窟@個(gè)突變體。
最終，他們解釋了應(yīng)激信號(hào)通路是如何和營(yíng)養(yǎng)信號(hào)通路相互作用，從而對(duì)長(zhǎng)壽產(chǎn)生影響的。兩篇相關(guān)研究論文分別發(fā)表在Developmental Cell和Cell。
多年后，她認(rèn)識(shí)到，這些工作之所以成為可能，一個(gè)很重要的因素是遇到了很好的導(dǎo)師。這樣的導(dǎo)師能夠給她足夠的空間，讓她在新的方向上自由發(fā)展。如今，她也把這種風(fēng)氣帶到了自己的實(shí)驗(yàn)室。
從哈佛醫(yī)學(xué)院的博士后工作開始，她的研究模式生物從果蠅轉(zhuǎn)向線蟲。為何會(huì)有這個(gè)轉(zhuǎn)變？王萌的解釋是，線蟲是全體透明的，可以在熒光標(biāo)記后直接觀察到大分子的生理變化；線蟲的壽命很短，只有兩三周，可以極大縮短研究周期；而且線蟲是很好的高通量研究模型，可以在短時(shí)間內(nèi)同時(shí)篩選很多條件，處理和分析大量數(shù)據(jù)。她的博士后導(dǎo)師是2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲得者、哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授Gary Ruvkun，也是一位研究興趣廣泛、鼓勵(lì)自由創(chuàng)新的導(dǎo)師。
不過，線蟲研究的短板也是顯而易見的。因?yàn)榫嚯x轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)很遠(yuǎn)，他們獲取項(xiàng)目支持的難度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了以小鼠和人類為研究對(duì)象的方向。盡管線蟲研究并不需要過多的經(jīng)費(fèi)，但他們還是會(huì)遇到困境。她有時(shí)也會(huì)跟團(tuán)隊(duì)成員開玩笑：“哪天實(shí)驗(yàn)室開不下去了，我就想辦法弄一臺(tái)顯微鏡回家，把車庫(kù)改裝了，在里面繼續(xù)做實(shí)驗(yàn)?！?span style="display:none">WeX速刷資訊——每天刷點(diǎn)最新資訊，了解這個(gè)世界多一點(diǎn)SUSHUAPOS.COM
說這句話的時(shí)候，她沒想到，后來因?yàn)樾鹿谝咔?，?shí)驗(yàn)室在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)處于封閉狀態(tài)。她不得不弄了一臺(tái)顯微鏡，搬回家里繼續(xù)做實(shí)驗(yàn)。回想起這段不易，她有點(diǎn)佩服自己：“即便在那種情況下，我想的仍是怎么能運(yùn)一臺(tái)顯微鏡回家?！?span style="display:none">WeX速刷資訊——每天刷點(diǎn)最新資訊，了解這個(gè)世界多一點(diǎn)SUSHUAPOS.COM
2002年，研究生一年級(jí)時(shí)的王萌。
顯微鏡下的“無人區(qū)”
平時(shí)有一點(diǎn)時(shí)間，王萌總喜歡能在實(shí)驗(yàn)室做點(diǎn)什么，哪怕只是把轉(zhuǎn)基因線蟲從一個(gè)盤子轉(zhuǎn)移到另一個(gè)盤子，或者給這些線蟲拍照。即使是一個(gè)小時(shí)的實(shí)驗(yàn)操作，她也會(huì)特別滿足。
對(duì)此，兒子小時(shí)候很不理解，問她：“媽媽，你這么多工作，不累嗎？為什么不能多陪我玩會(huì)？”她用了一個(gè)無比簡(jiǎn)單的回答，讓小朋友瞬間就理解了：“媽媽在實(shí)驗(yàn)室做實(shí)驗(yàn)，就跟你在家里玩樂高一樣啊。”
王萌深知自己的熱愛所在。因?yàn)楝F(xiàn)在外出開會(huì)、講座比較多，她經(jīng)常遺憾自己不能有很多時(shí)間呆在實(shí)驗(yàn)室做研究。
王萌的科研天賦，早在研究生期間就已顯露——她尤其擅長(zhǎng)找到新的突破點(diǎn)。她的第一篇果蠅研究論文，聚焦“細(xì)胞自主調(diào)節(jié)”（即細(xì)胞自身內(nèi)部的調(diào)節(jié)活動(dòng)），她的導(dǎo)師也建議她繼續(xù)沿著這個(gè)方向深入。但她覺得壽命調(diào)節(jié)是個(gè)體反應(yīng)，應(yīng)該會(huì)有不同的器官參與，是不是有未知的細(xì)胞非自主調(diào)節(jié)機(jī)制？如果把果蠅的各種器官，尤其是大腦，解剖出來研究會(huì)怎么樣呢？
為驗(yàn)證這個(gè)想法，她開始摸索一項(xiàng)尚無人涉足的“手術(shù)”：在顯微鏡下用鑷子解剖果蠅成蟲的完整大腦。成年果蠅僅2.5毫米，其大腦只有針尖那么大，她必須一只手固定果蠅頭部，另一只手迅速剝離腦殼——?jiǎng)幼魃月蛄Χ冗^重，果蠅的大腦形態(tài)就會(huì)改變，柔軟的皮層就可能被破壞。
解剖完果蠅，她還要繼續(xù)染色觀察，完工就是半夜了。當(dāng)她看到玻璃皿中漂浮的果蠅大腦顯示出染色結(jié)果的時(shí)候，她難以抑制興奮。這個(gè)研究也就是那篇發(fā)表在Cell上論文的核心內(nèi)容。
她的導(dǎo)師也很震驚，直夸王萌的手太穩(wěn)了，完成了一件其他人從未有過的操作。王萌說，自從她畢業(yè)后，導(dǎo)師的課題組里就再也沒有誰能做這個(gè)“手術(shù)”了。
很多年以后，在王萌多次學(xué)術(shù)報(bào)告之后的交流中，還有人提及，“原來那篇Cell論文是你做的呀，當(dāng)年就覺得是很漂亮的工作！”
王萌的科研天賦，不僅在于穩(wěn)定的雙手，更在于她樂于琢磨并改進(jìn)現(xiàn)有方法。
讀博期間，當(dāng)系里買了一臺(tái)新儀器，她就會(huì)是第一個(gè)吃螃蟹的人。她還會(huì)摸索新的方法，分享給他人。博士后期間，她需要定量檢測(cè)特定基因的表達(dá)水平，實(shí)驗(yàn)指南要求用數(shù)萬條線蟲提取核酸，操作繁瑣、時(shí)間漫長(zhǎng)，但王萌卻覺得有優(yōu)化空間。她花了一周反復(fù)摸索，最終把線蟲數(shù)量從數(shù)萬條降到數(shù)百條，還驗(yàn)證了方法的可靠性——后來，她的新方法不僅在自己課題組沿用，還被其它實(shí)驗(yàn)室借鑒。
這并非多么巨大的創(chuàng)新，但能幫助很多人。
直到今天，她的課題組仍然在做這樣的努力，包括張慶昊在這篇Science研究中，也巧妙開拓了多項(xiàng)方法學(xué)。
2025年，王萌在實(shí)驗(yàn)室。
一切為純粹科研
落子無悔，王萌一直相信這句話。
她很早就打算學(xué)生物學(xué)專業(yè)，因?yàn)楫?dāng)年在石家莊一中讀初中時(shí)，她遇到了一位出色的生物老師。那位剛剛從大學(xué)畢業(yè)的老師教了她很多知識(shí)，有些是課本上都沒有出現(xiàn)的。她意識(shí)到，這些正是她想做的事情。
高三時(shí)，王萌有一個(gè)保送清華的機(jī)會(huì)，但她拒絕了——因?yàn)槟遣皇撬胱x的專業(yè)。這讓她的父母很是著急，萬一高考考不好呢？班主任也勸她，生物系畢業(yè)出路很窄。王萌的答復(fù)是不后悔。她還是去參加了高考，最終在1997年被北大生物系錄取。
對(duì)于這些異于常人的決定，她只是覺得當(dāng)年自己的心比較大。
她另外一件心大的事情，則是跳槽到珍妮莉亞研究園。
其實(shí)早在2018年，王萌就成為了HHMI研究員，但她還是決定在2022年全職加入珍妮莉亞研究園。珍妮莉亞研究園有她更渴望的環(huán)境。這里的研究氛圍很純粹，科研人員不用甚至也不被允許去申請(qǐng)政府機(jī)構(gòu)的基金；珍妮莉亞研究園提供所有的支持。她終于得到解放，可以把更多的時(shí)間投入到實(shí)驗(yàn)室中來。
不僅如此，珍妮莉亞研究園還很重視開發(fā)新實(shí)驗(yàn)方法的工作，有著非常友好的多學(xué)科交叉環(huán)境。這也是吸引王萌的地方。
至于她對(duì)長(zhǎng)壽與衰老研究的執(zhí)著，除了科研本身的吸引力，還藏著原生家庭的溫暖印記，她的奶奶和外婆都是高壽老人。尤其是她的奶奶，活到了100歲。去世前幾周體檢時(shí)，醫(yī)生還在驚訝老人的心臟像是50多歲人的心臟。她們也都是無疾而終。
王萌就想，若能把長(zhǎng)壽的秘密揭示出來，就可以讓更多人享受到這樣的人生，而不僅僅屬于像她的奶奶和外婆那樣少數(shù)“中彩票”的幸運(yùn)兒。
其實(shí)，如今王萌對(duì)長(zhǎng)壽和衰老主題的興趣，已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了家庭成員的影響，“到目前為止，還沒有什么別的事情比科學(xué)發(fā)現(xiàn)更有趣”。
跑出自己的節(jié)奏
王萌的科研動(dòng)力早已不再是發(fā)表，而是為了把問題弄清楚。
她在作學(xué)術(shù)報(bào)告時(shí)也不再展示已發(fā)表論文的期刊，盡管她擁有不少頂刊論文。每當(dāng)王萌在外邊作完報(bào)告，就會(huì)有學(xué)生或博士后來問她：“您的論文發(fā)表的期刊很好，為什么不展示出來呢？”
王萌會(huì)告訴他們，報(bào)告中給出了PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)編號(hào)或者論文的DOI編號(hào)，“如果你想了解我們的工作的話，它能讓你更快找到這些文獻(xiàn)”。
這并不是王萌的個(gè)人原創(chuàng)，而是她所在的HHMI的一貫主張，后者甚至要求來作報(bào)告的人都要如此操作。
在HHMI，一直鼓勵(lì)成員能夠及時(shí)將其研究成果在預(yù)印本公開分享。最近，該機(jī)構(gòu)的評(píng)審工作都開始以預(yù)印本為依據(jù)開展了，這也省了王萌每次屏蔽論文目標(biāo)發(fā)表期刊的麻煩，“對(duì)我的最大影響就是，終于不用再心疼發(fā)文章時(shí)的出版費(fèi)了”。
王萌太認(rèn)同這樣的規(guī)定了?？茖W(xué)家的工作本不應(yīng)該因?yàn)檠芯咳?、小鼠抑或是線蟲而分高低，也不應(yīng)該因?yàn)榘l(fā)表在哪個(gè)級(jí)別的刊物而分貴賤。但現(xiàn)實(shí)是，研究線蟲的發(fā)表文章確實(shí)要難一些。
她認(rèn)同HHMI的倡議，要讓科學(xué)回歸科學(xué)，而非頂刊崇拜，希望其他人逐漸接受這樣的理念和做法。
發(fā)Science論文已是尋常事，王萌反而對(duì)于有人在小紅書上介紹這項(xiàng)最新研究很激動(dòng)。讀到那個(gè)“我命由我不由天，但可能由爺爺午餐”的帖子，她在朋友圈寫道：“為了看自己文章的報(bào)道，專門下載了小紅書，不得不說這報(bào)道寫得真是生動(dòng)有趣啊！”
想到這個(gè)研究涉及的是卵母細(xì)胞，她不無調(diào)侃地說道：“'姥姥午餐'可能更準(zhǔn)確些?！?span style="display:none">WeX速刷資訊——每天刷點(diǎn)最新資訊，了解這個(gè)世界多一點(diǎn)SUSHUAPOS.COM
王萌在今年的休斯敦馬拉松賽場(chǎng)上。
王萌還是一位馬拉松愛好者。2022年，她在休斯敦馬拉松實(shí)現(xiàn)了個(gè)人突破，Personal Best（個(gè)人最好成績(jī)）是3小時(shí)34分——這一成績(jī)成功達(dá)標(biāo)波士頓馬拉松的參賽資格，而參加波士頓馬拉松正是全球跑者夢(mèng)寐以求的頂級(jí)榮譽(yù)之一。
在長(zhǎng)跑的賽道上，她從不追隨配速員，只想奔跑在自己的節(jié)奏里；在科研的賽道上，她同樣如此。
她說：“如果總是看著別人，你可能會(huì)失去自己。就像跑馬拉松，你只要心中有自己的目標(biāo)，把握住自己的節(jié)奏，做到享受過程就可以了。”
本文鏈接：放棄講席教授，選擇“7年一考核”！她把“任性”之舉當(dāng)尋常http://www.sq15.cn/show-11-27607-0.html
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