細胞如何感知能量和營養狀態并精確調控細胞器的質量，維持組織細胞穩態和適應藥物等引起的代謝應激，是生命醫學領域的核心問題。碳元素是地球上包括人類在內的所有有機生命的基礎。乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）是體內糖、脂、氨基酸等碳代謝通路中的中心代謝物，其作為能量和生物合成以及生物大分子乙酰化修飾的底物的經典功能被廣為了解。然而，乙酰輔酶A是否存在獨立于上述經典功能的“非經典”功能，尚未被發現。近日，一項研究揭示了乙酰輔酶A的全新角色：它本身就是一個能夠被特定受體感知的“代謝信使”，直接調控線粒體的命運，在禁食和腫瘤耐藥中扮演關鍵角色。
北京時間2025年11月13日零點，復旦大學基礎醫學院雷群英團隊在《自然》（Nature）雜志在線發表了來自題為“Cytosolic Acetyl-Coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy”的研究論文。
該研究通過精巧的實驗設計，首次發現并證實了線粒體自噬受體NLRX1可以感知細胞質內乙酰輔酶A的動態變化，從而在營養匱乏或藥物引起的代謝應激下調控線粒體自噬的啟動。該發現不僅揭示了乙酰輔酶A不依賴乙酰化修飾和AMPK/mTOR信號通路的全新信號功能，突破了我們對代謝物功能的傳統認知，還為克服KRAS抑制劑耐藥性提供了全新的潛在靶點和聯合治療策略。
從代謝“樞紐”到信號“信使”
乙酰輔酶A是細胞代謝的核心樞紐，連接著糖、脂和氨基酸的分解與合成。傳統觀點認為，其在細胞信號轉導中的作用主要通過乙酰化修飾提供乙酰基來實現。例如，在饑餓條件下，乙酰輔酶A水平下降，通過影響關鍵蛋白的乙酰化狀態來誘導細胞自噬。然而，本研究提出了一個顛覆性的問題：乙酰輔酶A本身能否作為一個獨立的信號分子，直接被細胞內受體“感知”，從而傳遞能量和營養信號？
為了回答這個問題，研究人員首先確認，模擬過夜饑餓營養成分的溫和饑餓培養基可誘發顯著的線粒體自噬。令人驚訝的是，這一過程不依賴于經典的能量和營養感知途徑AMPK和mTOR信號通路，這強烈暗示，存在一條全新的營養感知信號通路。
研究人員通過質譜分析，鎖定了細胞質乙酰輔酶A代謝途徑在其中發揮關鍵作用。那么，細胞是如何“感知”細胞質乙酰輔酶A濃度的波動，并將這一信號傳遞給線粒體的呢？
研究人員利用全基因組CRISPR/Cas9篩選，在乙酰輔酶A水平下降誘導的線粒體自噬模型中一個名為NLRX1 的蛋白脫穎而出。NLRX1是唯一已知定位于線粒體的NOD樣受體，2019年Nature Immunology上發表的一個研究“Listeria hijacks host mitophagy through a novel mitophagy receptor to evade killing”發現其介導細菌感染等情況下線粒體自噬。后續證實NLRX1的缺失在體內外完全阻斷由乙酰輔酶A下降所觸發的線粒體自噬，但并不會影響一般的細胞自噬。這表明NLRX1是這條新通路中不可或缺的、高度特異的“哨兵”。
接下來的關鍵問題是：乙酰輔酶A如何激活NLRX1？
研究人員排除了乙酰化修飾的可能性，進一步發現乙酰輔酶A直接結合NLRX1蛋白的LRR結構域上一個進化上保守的“口袋”中。值得注意的是，其結合強度（Kd ≈ 6.6 µM）正處于細胞內乙酰輔酶A的生理濃度范圍內，證明了其生物學相關性。尤為重要的是，這種結合具有高度特異性。相較于其他CoA分子（如琥珀酰輔酶A、丙二酰單酰輔酶A和輔酶A等），NLRX1對乙酰輔酶A展現出最強的親和力。這標志著乙酰輔酶A是NLRX1的內源配體。
那么，乙酰輔酶A的結合如何控制NLRX1的活性？
本研究揭示了精妙的分子“開關”機制：在營養充足時，高濃度的乙酰輔酶A像“剎車”一樣，結合在NLRX1上，將NLRX1鎖定在自我抑制的閉合狀態，阻止其與自噬蛋白LC3結合。而當營養匱乏時，細胞質乙酰輔酶A水平下降，“剎車”被釋放，促進NLRX1變構和蛋白寡聚化，招募并結合LC3，從而啟動線粒體自噬。研究人員還發現無法結合乙酰輔酶A的NLRX1突變體（4A）處于持續的“油門”狀態，在體內外實驗中即使在不饑餓的情況下也會過度激活線粒體自噬，進而驗證了這一模型（圖1）的正確性。
圖1 細胞質乙酰輔酶A調控NLRX1的寡聚化和下游LC3自噬小體的招募。在營養充足時，高水平的乙酰輔酶A結合NLRX1的LRR結構域，增強其與NACHT的相互作用，從而掩蔽LIR基序，抑制線粒體自噬。而在饑餓條件下，乙酰輔酶A水平下降，其與NLRX1解離使LIR基序暴露，促進NLRX1寡聚化及與LC3結合，激活線粒體自噬。
克服KRAS抑制劑耐藥性的新策略
這一基礎生物學發現最終指向了一個嚴峻的臨床問題——KRAS抑制劑的耐藥。KRAS是腫瘤內突變率最高的癌基因，近年來的研究突破了其“不可成藥”論，KRAS抑制劑在臨床腫瘤靶向治療中具有廣泛的潛在應用前景，然而也面臨迅速產生耐藥性的問題。
本研究發現，KRAS抑制劑下調ACLY的表達導致細胞質乙酰輔酶A水平波動，進而意外地激活了NLRX1介導的線粒體自噬。這種“自我保護的”線粒體清除，幫助腫瘤細胞減輕了藥物帶來的氧化應激，從而得以存活。在多種KRAS突變細胞中，敲除NLRX1或使用線粒體自噬抑制劑Mdivi-1，能夠顯著增強KRAS抑制劑的抗腫瘤效果。這證明，靶向“乙酰輔酶A-NLRX1”軸，有望成為聯合用藥、克服KRAS抑制劑耐藥的全新策略。
綜上，本研究不僅豐富了我們對代謝物信號功能和細胞器質量控制的認識，而且為代謝生物學與腫瘤學的交叉研究開辟了新的方向。
復旦大學腫瘤研究所助理研究員張一凡、博士生申曉、博士后沈院和博士生汪超是該論文的共同第一作者。復旦大學基礎醫學院前沿創新中心雷群英教授為論文的通訊作者。該論文的研究工作得到了復旦大學腫瘤研究所尹淼副研究員、復旦大學生物醫學研究院溫文玉、陳飛研究員、復旦大學放射醫學研究所韓俊斌研究員、復旦大學上海醫學院公共技術平臺質譜技術平臺沈楓林、張磊和晏國全老師，以及中國科學院上海營養與健康研究所錢友存研究員，中國科學院分子植物科學卓越創新中心張鵬研究員和馬妙蓮高級實驗師，廈門大學張宸菘教授、上海市腫瘤研究所張志剛研究員、復旦大學腫瘤研究所和復旦大學基礎醫學院公共技術平臺的幫助，并受到科技部國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金委創新研究群體項目、騰訊新基石研究員項目和上海市教委科研創新計劃和市級重大科技專項的支持。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09745-x
本文鏈接：Nature發文！餓一餓為什么更健康http://www.sq15.cn/show-11-28170-0.html
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