中國科學(xué)院院士、生物物理研究所研究員張宏團隊在自噬研究方面取得進展。該研究發(fā)現(xiàn)了自噬關(guān)鍵蛋白ATG-9通過調(diào)控磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性以促進受損溶酶體修復(fù)的分子機制。這一發(fā)現(xiàn)為溶酶體功能障礙相關(guān)疾病的治療提供了新的研究方向。
ATG-9是定位于30-60 nm囊泡上的蛋白，在自噬體形成過程中的多個步驟中發(fā)揮作用。酵母中，ATG-9作為“膜的種子”招募自噬機器，促進自噬膜的起始。同時，ATG-9具有促磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性，可調(diào)節(jié)膜脂質(zhì)的不對稱分布，影響膜形態(tài)和功能，促進自噬隔離膜的延伸。ATG-9除參與自噬過程外，哺乳動物中的ATG9A還參與協(xié)調(diào)ESCRT機器修復(fù)質(zhì)膜損傷。
在團隊前期鑒定的新自噬基因epg-5的突變體中，自噬體和非降解自噬溶體積累，造成自噬底物累積和溶酶體輕度受損。研究發(fā)現(xiàn)，在epg-5突變線蟲中，ATG-9小泡可選擇性聚集至輕度受損的溶酶體周圍。當ATG-9的促磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性減弱時，可促進輕度受損溶酶體的修復(fù)，提高溶酶體活性，從而挽救自噬缺陷。
進一步，研究發(fā)現(xiàn)，減少磷脂酰乙醇胺合成可產(chǎn)生與ATG-9磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性減弱突變體類似的表型。也就是說，在epg-5突變體中，降低磷脂酰乙醇胺合成同樣能夠促進溶酶體修復(fù)并改善自噬缺陷。這表明，ATG-9的磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性減弱可能通過直接或間接地改變?nèi)苊阁w膜內(nèi)、外層磷脂的分布，進而影響膜曲率，促進溶酶體的生成和修復(fù)。
研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體功能受損及其完整性喪失與溶酶體貯積癥和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。同時，研究揭示的ATG-9磷脂翻轉(zhuǎn)酶活性，為探討改善溶酶體功能障礙相關(guān)疾病的發(fā)病機制及其潛在的藥物靶點提供了新的研究思路。
4月9日，相關(guān)研究成果以The autophagy protein ATG-9 regulates lysosome function and integrity為題，發(fā)表在《細胞生物學(xué)雜志》（Journal of Cell Biology）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金等的支持。
論文鏈接
ATG-9參與損傷溶酶體修復(fù)的模型
本文鏈接：研究揭示自噬蛋白ATG-9調(diào)控溶酶體的功能http://www.sq15.cn/show-12-1010-0.html
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