作為一種典型的增齡性感覺神經(jīng)障礙，老年性耳聾以不可逆的進(jìn)行性聽力下降為特征，不僅嚴(yán)重?fù)p害聽覺功能，還可能引發(fā)社交障礙、認(rèn)知衰退，并增加阿爾茨海默病的風(fēng)險。耳蝸衰老是造成老年性耳聾的主要原因，然而目前對其分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的作用機(jī)制仍缺乏系統(tǒng)性認(rèn)知，嚴(yán)重阻礙了靶向治療策略的開發(fā)。這一研究的瓶頸主要源于：現(xiàn)有研究主要依賴嚙齒類動物模型，但其耳蝸結(jié)構(gòu)與靈長類存在顯著差異；人類耳蝸樣本的稀缺性進(jìn)一步限制了研究的臨床相關(guān)性。
中國科學(xué)院動物研究所研究員劉光慧、曲靜，東南大學(xué)教授柴人杰和首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院教授王思領(lǐng)銜的合作團(tuán)隊(duì)，首次繪制了靈長類耳蝸衰老的細(xì)胞分子圖譜，并系統(tǒng)性地闡明了靈長類耳蝸衰老的關(guān)鍵表型與分子特征，確定了毛細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC35F1表達(dá)下調(diào)是耳蝸衰老的核心分子標(biāo)志和驅(qū)動力，同時證實(shí)二甲雙胍治療對耳蝸的保護(hù)作用，實(shí)現(xiàn)從機(jī)制發(fā)現(xiàn)到臨床可轉(zhuǎn)化干預(yù)策略的跨越，為老年性耳聾的防治提供了全新的靶點(diǎn)。
研究團(tuán)隊(duì)通過技術(shù)創(chuàng)新，解決了靈長類耳蝸組織解剖分離與單細(xì)胞解離的技術(shù)難題。基于這一進(jìn)展，研究采用多維度分析策略，系統(tǒng)闡明了耳蝸衰老的關(guān)鍵生物學(xué)特征。在組織層面，科研人員通過精細(xì)的組織染色和表型刻畫，鑒定了毛細(xì)胞丟失、螺旋神經(jīng)元加速衰老、炎癥損傷加劇、血管紋萎縮及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙等核心病理改變；在細(xì)胞分子層面，研究結(jié)合單細(xì)胞核測序技術(shù)與人工智能深度學(xué)習(xí)模型，實(shí)現(xiàn)了靈長類耳蝸衰老的高通量高精度分子圖譜繪制，不僅完成了對稀有毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)元亞群的高效捕獲與精準(zhǔn)注釋，更發(fā)現(xiàn)這些感音核心細(xì)胞表現(xiàn)出最顯著的衰老相關(guān)轉(zhuǎn)錄紊亂。其中，毛細(xì)胞中跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC35F1的特異性下調(diào)被確定為靈長類耳蝸衰老的關(guān)鍵分子標(biāo)志，為闡明其分子機(jī)制提供了重要線索。
為探究SLC35F1的作用，研究人員在毛細(xì)胞系中敲低Slc35f1，顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提示其沉默表達(dá)會加速毛細(xì)胞丟失。借助AAV載體遞送技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠毛細(xì)胞中特異性敲低Slc35f1基因，成功復(fù)現(xiàn)了老年性耳聾的關(guān)鍵病理特征，包括衰老標(biāo)志物的累積、毛細(xì)胞纖毛結(jié)構(gòu)紊亂和數(shù)量減少以及聽力功能下降。
研究團(tuán)隊(duì)的前期研究揭示了治療2型糖尿病的二甲雙胍對老年靈長類動物具有顯著的衰老保護(hù)作用。在此基礎(chǔ)上，研究進(jìn)一步探索了二甲雙胍對靈長類老年耳蝸的保護(hù)作用。長達(dá)3.3年的給藥干預(yù)結(jié)果顯示，接受臨床劑量二甲雙胍治療的年老食蟹猴耳蝸組織呈現(xiàn)出顯著的年輕化逆轉(zhuǎn)：毛細(xì)胞丟失和血管紋萎縮程度明顯減輕，衰老神經(jīng)元比例顯著降低。轉(zhuǎn)錄組分析揭示，二甲雙胍通過雙重機(jī)制發(fā)揮保護(hù)作用：一方面下調(diào)炎癥相關(guān)基因，另一方面上調(diào)聲音感知與神經(jīng)信號傳導(dǎo)等關(guān)鍵功能基因的表達(dá)。
該成果不僅顯著深化了對靈長類聽覺退行性病變的理解，為老年性耳聾的早期預(yù)警提供了關(guān)鍵生物標(biāo)志物，更在機(jī)制解析與藥物干預(yù)層面為開發(fā)創(chuàng)新性靶向治療策略奠定了理論基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)依據(jù)，有望為老年性耳聾的防治開辟潛在的臨床干預(yù)路徑。
6月20日，相關(guān)研究成果以Single-Cell Profiling Identifies Hair Cell SLC35F1 Deficiency as a Signature of Primate Cochlear Aging為題，發(fā)表在《自然-衰老》（Nature Aging）上。
論文鏈接
靈長類耳蝸衰老的細(xì)胞分子機(jī)制
本文鏈接：研究解析老年性耳聾發(fā)生機(jī)制http://www.sq15.cn/show-12-1336-0.html
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