心肌梗死和外周動(dòng)脈疾病的核心病理特征是動(dòng)脈閉塞引起的組織缺血，進(jìn)而導(dǎo)致患者殘疾或死亡。轉(zhuǎn)錄因子BACH1?(BTB and CNC homolog 1)?是堿性亮氨酸拉鏈蛋白家族的成員，能通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路來抑制血管新生。前期研究發(fā)現(xiàn)，抑制BACH1或成為治療缺血性心血管疾病的全新途徑。但目前缺乏直接作用于BACH1的小分子抑制劑，且常用的通過BACH1上游因子來調(diào)控BACH1表達(dá)的方法存在較大的副作用風(fēng)險(xiǎn)。
近日，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員王秀杰團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)教授孟丹團(tuán)隊(duì)合作，鑒定出一種通過靶向抑制轉(zhuǎn)錄因子BACH1促進(jìn)血管再生的小分子化合物BI003，為心肌梗死和外周缺血性疾病的治療提供了新策略，具有良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。
研究人員基于BACH1蛋白的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行小分子化合物虛擬篩選，鑒定出一種可直接作用于BACH1的新型小分子抑制劑BI033。BI033能夠特異性地錨定于BACH1蛋白中BTB結(jié)構(gòu)域的第91位丙氨酸位點(diǎn)，通過抑制BACH1蛋白的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)BACH1下游抗氧化應(yīng)激基因HMOX1和血管內(nèi)皮生長因子VEGFA等血管新生相關(guān)基因的表達(dá)。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，BI033既能減少BACH1在促血管新生相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合，又能夠促進(jìn)與BACH1存在競爭性結(jié)合關(guān)系的轉(zhuǎn)錄因子NRF2的表達(dá)及其在促血管新生相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合，從而促進(jìn)血管新生。平行比較的結(jié)果顯示，BI033促進(jìn)VEFGA表達(dá)的能力顯著優(yōu)于NRF2的激活劑。此外，BI033還可以抑制BACH1與組蛋白去乙酰化酶HDAC1的結(jié)合，從而提升BACH1下游靶基因的H3K27ac修飾水平，進(jìn)一步促進(jìn)促血管新生相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，BI033處理能顯著改善心肌梗死模型小鼠的左心室射血分?jǐn)?shù)，減少梗死區(qū)的瘢痕面積，增加梗死邊界區(qū)的血管密度。在小鼠下肢缺血模型中，BI033處理也顯著增強(qiáng)了缺血下肢的血流灌注，增加了缺血組織邊界區(qū)的血管密度。由于在設(shè)計(jì)之初就盡量降低小分子在細(xì)胞膜穿透性、藥物代謝特性、藥物致毒性等方面的風(fēng)險(xiǎn)因素，BI033在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中表現(xiàn)出比陽性對照分子更低的細(xì)胞毒性，在小鼠體內(nèi)的急毒測試中也未見任何不良反應(yīng)或負(fù)面效果。
相關(guān)研究成果以A BACH1 Inhibitor Ameliorates Myocardial Infarction and Limb Ischemia in Mice為題，發(fā)表在《分子治療》（Molecular Therapy）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國博士后基金和上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人項(xiàng)目等的支持。
論文鏈接
BI033通過抑制BACH1而促進(jìn)血管新生的機(jī)制
本文鏈接：研究發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)缺血性心血管疾病血管再生的小分子抑制劑http://www.sq15.cn/show-12-1596-0.html
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