帕金森病是進展性神經退行性疾病，主要影響中腦多巴胺神經元，導致運動和非運動癥狀如肌肉僵直、震顫、運動遲緩與認知障礙等。當前，帕金森病治療主要依賴多巴胺替代療法。這種治療可以暫時緩解癥狀，但無法阻止病情進展或改善所有類型的癥狀。因此，探討帕金森病致病機制并發現新的治療靶點，以開發更有效的治療策略，是帕金森病治療研究的核心方向。
近期，中國科學院上海有機化學研究所劉聰團隊聯合復旦大學附屬華山醫院郁金泰團隊、復旦大學袁鵬團隊，在《科學》（Science）上發表了題為Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease的最新研究成果。該研究鑒定出介導神經元攝取帕金森病病理蛋白α-syn淀粉樣纖維的神經元膜受體蛋白FAM171A2，并篩選獲得具有阻斷α-syn淀粉樣纖維與受體結合的小分子化合物。
大規模全基因組關聯研究發現，FAM171A2的多個突變體與帕金森病風險顯著相關。同時，FAM171A2蛋白在帕金森病患者的腦脊液和大腦組織中的表達量均高于正常對照組，FAM171A2蛋白水平與帕金森病的多個神經病理標志物具有顯著的病理相關性。因此，研究提出，FAM171A2是帕金森病的風險基因，參與帕金森病病理發展。
進一步，該研究通過在小鼠模型中過表達或敲低FAM171A2蛋白并結合體外細胞實驗，揭示了FAM171A2介導神經元對帕金森病病理蛋白α-syn淀粉樣纖維的攝取和傳播的致病機制，進而導致神經毒性并加重帕金森病病理進展。體外研究發現，FAM171A2通過胞外結構域1與α-syn淀粉樣纖維的羧基末端區域通過靜電力相互作用直接結合，且FAM171A2與α-syn淀粉樣纖維具有與α-syn單體相比更高的結合親和力。研究基于已有的相互作用結構模型，通過人工智能的蛋白結構預測和高通量虛擬篩選技術，得到抑制FAM171A2與α-syn淀粉樣纖維結合的小分子抑制劑bemcentinib。該小分子抑制劑在體外細胞模型中可有效抑制多巴胺能神經元對α-syn淀粉樣纖維的攝取。
上述研究提出了關于帕金森病發病機制的新見解，為開發針對帕金森病致病機制的治療策略提供了可能，并為帕金森病治療干預帶來新的潛在治療靶點以及新的藥物研發思路。
研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院及上海市科學技術委員會等的支持。
FAM171A2是帕金森病的風險基因
小分子bemcentinib抑制FAM171A2與α-syn淀粉樣纖維的結合
本文鏈接：研究發現帕金森病治療的潛在新靶點http://www.sq15.cn/show-12-777-0.html
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