21世紀經濟報道記者 韓利明 上海報道
當地時間6月30日，全球制藥巨頭艾伯維（紐約證券交易所代碼：ABBV）宣布，將以高達21億美元的現金收購生物技術新銳公司Capstan Therapeutics，Inc.（下稱“Capstan”）。
此次收購，艾伯維不僅囊獲一項處于1期臨床、用于治療B細胞介導自身免疫性疾病的潛在同類首創tLNP抗CD19 CAR-T療法候選藥物CPTX2309，還將獲得Capstan專有的tLNP（脂質納米顆粒）平臺技術，該技術可實現RNA有效載荷（如mRNA）的遞送，從而在體內設計特定細胞類型。
成立于2022年9月的Capstan Therapeutics，聚焦開發LNP-mRNA路線的體內CAR-T療法，曾在A輪融資中斬獲近1億美元，由輝瑞風險投資公司領投，眾多知名藥企及投資機構紛紛參與。其總裁兼首席執行官 Laura Shawver博士期望憑借艾伯維在免疫學研究、臨床開發方面的世界領先專業知識及其商業化能力，將創新療法帶給更多患者。
“Capstan在體內CAR-T賽道處于領先地位，今年6月，Capstan及賓夕法尼亞大學的研究人員在《Science》期刊發表的一項研究，證實其開發的體內自體生成CAR-T細胞療法通過mRNA技術，在動物模型中成功實現腫瘤B 細胞清除及免疫功能重建，為腫瘤與自身免疫性疾病治療開辟了新路徑。”有業內人士向21世紀經濟報道記者表示，當前，隨著越來越多的跨國藥企布局體內CAR-T，該賽道已進入資本與產業深度融合的爆發前夜。
技術破局
自2017年全球首個CAR-T細胞產品Kymriah獲得美國FDA批準上市以來，截至2025年6月，全球范圍內已有7款CAR-T細胞療法獲得FDA批準，針對白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等惡性血液病的治療。華福證券研報顯示，2024年全球CAR-T細胞療法銷售額合計超45億美金。然而，制造過程繁瑣、可及性低和價格昂貴等問題，嚴重制約其廣泛應用。
以國內藥企為例，傳奇生物的西達基奧侖賽注射液于2022年2月就首次在美國獲批上市。公開資料顯示，西達基奧侖賽在美國上市后的定價為46.5萬美元/針；復星醫藥合營公司復星凱特的阿基侖賽注射液在美國定價也高達37.3萬美元。
一位上市藥企高管進一步向21世紀經濟報道記者解釋，“CAR-T作為癌癥腫瘤治療史上的重大醫學突破，改變了腫瘤治療的方式。但傳統體外CAR-T制備周期長，從病人體內抽取T細胞，經體外基因工程改造成CAR-T細胞再回輸需約20天；治療成本高昂，且患者治療前需清除體內淋巴細胞，回輸過程中會出現細胞因子風暴這一嚴重副作用，往往需住院，這些因素極大限制了自體CAR-T療法的普及。”
為突破限制，產業界聚焦三種創新路徑。包括通用型CAR-T（UCAR-T），利用健康供體細胞，降低生產成本；雙靶點/邏輯門CAR-T，提升實體瘤識別能力；體內CAR-T，跳過體外制造環節，直接體內改造T細胞。
其中，“體內自體生成的CAR-T療法無需抽提T細胞進行復雜的體外操作，通過注射CAR-T疫苗，在患者體內生成T細胞，可大幅降低成本，縮短等待時間并減少住院等支出，成為突破方向。”上述高管補充。
由此看來，體內制造CAR-T細胞的核心優勢在于顯著簡化流程并降低成本。行業預測顯示，體內制造CAR-T單次治療的成本可能比目前的CAR-T療法低一個數量級。不過，實現體內CAR-T療法的核心挑戰，在于如何將CAR構建體精準、高效且安全地遞送至目標T細胞。
目前，體內自體生成的CAR-T療法主要形成了慢病毒載體與RNA遞送兩大技術路線。華福證券研報介紹，慢病毒載體可將CAR基因永久整合到宿主T細胞的基因組中。其最大優勢在于可實現持久的CAR表達，療效可能維持數年，缺點可能是靶向性不足，有整合基因致瘤的風險。
RNA遞送采用 LNP等非病毒載體，將編碼CAR蛋白的mRNA遞送至T細胞胞質。mRNA不整合入基因組，僅在胞質內短暫指導CAR蛋白合成。核心優勢在于安全性高（規避基因組整合及永久性基因改變風險）和可控性好。但若出現嚴重副作用，停藥后CAR活性可數天內消失。
“體內生成CAR-T技術壁壘極高，全球僅有少數企業涉足。”上述藥企高管解釋，“其難點主要體現在如果要做體內生成CAR，首先要有自己的陽離子脂質；精準遞送技術要求苛刻，需靶向脾臟及外周T細胞，避免肝臟表達 CAR-T 帶來的安全隱患；抗體偶聯技術要求高，既要保證每批LNP抗體數量一致，又要突破LNP結構脆弱帶來的規模化生產難題。”
當體內生成CAR-T技術突破傳統療法桎梏，一場圍繞技術路線、商業化能力與臨床進度的全球產業競速已驟然加速。
資本入局，巨頭下場
巨大的技術發展潛力，吸引著越來越多的科學家和企業投身于體內CAR-T的研究和開發。事實上，自2023年艾伯維的明星藥物阿達木單抗（修美樂）專利到期以來，艾伯維也在積極尋找下一個業績增長點，而在體內CAR-T領域，其也早有布局。
2024年1月，艾伯維和Umoja Biopharma宣布達成潛在總額14億美元的兩項獨家選擇權和許可協議，雙方將利用Umoja專有的VivoVec平臺，在腫瘤學領域開發多個原位生成的CAR-T（in-situ generated CAR-T）細胞治療候選藥物。據悉，Umoja采用第三代工程慢病毒載體（VivoVec ），這種載體可以永久性地改變免疫細胞。
作為協議的一部分，艾伯維擁有獨家選擇權，可以許可Umoja的CD19定向原位生成的CAR-T細胞治療候選藥物，包括UB-VV111。2024年7月底，美國FDA已批準UB-VV111的IND申請，用以治療血液惡性腫瘤。Umoja預計在2024年底前啟動1期試驗并進行首位患者給藥。不過目前Umoja未披露更新進展。
體內CAR-T的研發合作不止于此。2024年2月，安斯泰來宣布與體內CAR-T第一梯隊企業Kelonia達成潛在總額8.75億美元的研究合作和許可協議，將共同開發創新、現貨型的體內CAR-T。同年11月，諾華與 Vyriad 達成了一項戰略合作協議，旨在開發創新的體內CAR-T細胞療法。
今年3月，阿斯利康更是以高達10億美元的價格收購比利時生物技術公司EsoBiotec。此次收購包括4.25億美元的首付款，以及基于開發和監管里程碑的最高5.75億美元的或有對價。
據悉，收購的核心是EsoBiotec的ENaBL平臺，該平臺利用慢病毒載體技術，能夠在患者體內直接改造免疫細胞，無需細胞采集和復雜的淋巴耗竭過程。這一技術有望實現現貨型細胞療法的突破，降低治療成本并提高患者可及性。
跨國藥企競速布局體內CAR-T賽道時，國內不乏創新藥企迎頭趕上。例如云頂新耀構建AI+mRNA平臺，并在此基礎上多路徑推進mRNA腫瘤藥物研發，其中就包括自體生成CAR-T項目；石藥集團mRNA-LNP的CAR-T療法進入臨床，華福證券認為其體內CAR-T亦可期待。
中國創新藥企原啟生物亦于今年 5 月與Umoja Biopharma達成戰略合作，在全球多個區域內共同開拓下一代體內CAR-T療法。其中，原啟生物將貢獻其在抗體發現、CAR結構設計等領域多年積累的核心技術，這些技術在腫瘤免疫治療產品Ori-C101以及OriCAR-071已展現了全球最優的療效性和安全性臨床數據。
可以預見的是，隨著資本與技術的雙輪驅動，這場圍繞體內CAR-T的產業革命，正以改寫腫瘤治療范式的野心，或將重構全球生物醫藥的競爭版圖。
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