一款中國原創藥物，打破了跨國藥企近十年的壟斷，徹底改寫了全球抗癌藥市場的競爭格局。
近日，創新藥企亞盛醫藥（納斯達克代碼：AAPG；香港聯交所代碼：6855）宣布，公司自主研發的新型Bcl-2選擇性抑制劑利生妥?（通用名：利沙托克拉；研發代碼：APG-2575）獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準附條件上市。該藥物適用于既往經過至少包含布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑在內的一種系統治療的成人慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。這標志著利生妥?成為首個獲批上市的國產原創Bcl-2抑制劑，同時也是全球第二個上市的Bcl-2抑制劑。
Bcl-2是一種細胞凋亡抑制因子，在許多惡性血液腫瘤特別是CLL/SLL中過度表達，是癌細胞逃避凋亡的重要機制之一。因此，靶向并抑制Bcl-2蛋白一度成為癌癥治療的熱門研究策略，Bcl-2也自然成為理想的藥物作用靶點。
然而，自Bcl-2靶點在1985年被首次發現以來，歷經40年，該靶點獲批藥物目前僅有艾伯維的Bcl-2抑制劑維奈克拉和亞盛醫藥自主研發的利生妥?。究其原因，Bcl-2靶點的成藥性難度極高。其作用機制為蛋白-蛋白相互作用（Protein-protein Interaction, PPI），靶點結合界面較大，難以設計小分子去抑制并發揮阻斷作用。此外，Bcl-2靶點位于線粒體上，藥物需先通過細胞膜，進入細胞后再通過線粒體雙膜，才能作用于該靶點，這無疑進一步加大了成藥難度。
亞盛醫藥董事長、CEO楊大俊在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，在過去二十多年中，臨床普遍認為Bcl-2靶點難以成藥。靶點難以成藥的原因主要有兩個方面：一方面，與典型的具有ATP結合口袋的小分子靶點不同，Bcl-2屬于蛋白-蛋白相互作用（PPI）靶點。簡而言之，如果兩個手掌平面無法容納小分子，那么蛋白-蛋白相互作用的靶點就更難以設計；另一方面，Bcl-2靶點之所以難成藥，是因為它位于線粒體上，在腫瘤治療中，目前僅有維奈克拉一種藥物是靶向線粒體。
“針對成藥性較難的靶點研發如同攀登珠穆朗瑪峰，必須克服重重高山峻嶺才能達到目標。大型制藥公司在過去20年中都曾嘗試過，但并未成功。”楊大俊介紹，諾華公司曾兩次購買Bcl-2分子藥物，但至今仍未成功。盡管維奈克拉已上市9年，2024年銷售額達到26億美元，今年預計會超過30億美元，然而，開發第二個類似藥物的難度依然巨大，這是一項極為艱巨的任務。
那么，本土創新藥企是如何實現的？
破局時刻：創新藥企啃“硬骨頭”
Bcl-2靶點被視為全球新藥研發領域的“硬骨頭”。近年來，Bcl-2領域藥物開發進展緩慢，多年來市場上僅有艾伯維的維奈克拉于2016年獲FDA批準上市。自上市后，該藥物的銷售額一路高歌猛進。根據公開信息，2021年維奈克拉全球銷售額達18.2億美元，同比增長36.1%；2022年銷售額達20.1億美元，同比增長10.4%。艾伯維預計，維奈克拉峰值銷售額有望在2026年達到60億美元。
據21世紀經濟報道記者不完全梳理，目前在研的Bcl-2抑制劑近50余種，大多數公司布局在血液瘤領域，聯合用藥是未來主要研發方向。亞盛醫藥披露的信息也顯示，其利生妥獲NMPA附條件批準上市，適應癥為既往經過至少包含布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑在內的一種系統治療的成人慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。同時，利生妥?還在推進四項全球III期研究，其中兩項跟CLL/SLL相關，分別為聯合BTK抑制劑治療經治（由FDA許可）、治療初治CLL/SLL。
在2024年的ASH年會上，亞盛醫藥展示了利生妥聯合BTK抑制劑阿卡替尼治療初治（TN）、復發/難治性（R/R）CLL/SLL患者的研究數據。在既往接受過維奈克拉治療的患者中，ORR為85.7%；在既往接受過維奈克拉但未接受過BTK抑制劑治療的患者中，ORR為100%；在既往接受過維奈克拉和BTK抑制劑治療的患者中，ORR為66.7%。
談及Bcl-2的市場規模，江蘇省人民醫院淋巴瘤中心主任李建勇指出，Bcl-2抑制劑的研發難度同樣巨大，迄今為止全球僅有維奈克拉和利生妥兩個Bcl-2抑制劑上市，這充分體現了其研發的復雜性。但這不影響Bcl-2抑制劑的用藥前景和應用領域廣泛，后續，許多治療模式將因此而改變，市場前景較為樂觀。
弗若斯特沙利文數據顯示，全球靶向細胞凋亡治療市場未來前景廣闊，預計2023年至2030年年復合增長率達24%，2030年全球市場規模將達到220億美元。Bcl-2蛋白作為細胞凋亡領域最重要的靶點之一，該靶點的成藥性已被驗證，聯合用藥（與CD20單抗、與BTK抑制劑）拓寬了Bcl-2抑制劑的使用場景，未來市場空間有望逐步打開。
商業化推進：扭虧為盈在即
有業內人士認為，對于亞盛醫藥而言，利沙托克拉的商業化表現將直接影響公司實現扭虧為盈的時間節點。
談及商業化布局情況，楊大俊表示，亞盛醫藥計劃在中國獨立推進商業化進程。一方面，利生妥?的整個商業化流程將由公司自行操作；另一方面，盡管該藥物的首個適應癥為慢性淋巴細胞白血病（慢淋），但公司將進一步挖掘該藥物的更多適應癥潛力。
“我始終堅信，制藥企業應依靠自身產品銷售所獲得的利潤來支撐研發活動，這才是真正的自給自足。如果僅依賴外部投資者或資本市場融資，即便能籌集大量資金，但最終未能實現盈利，甚至需依靠自身利潤來維持研發，這并不能視為真正的可持續發展。”楊大俊指出，國際上大型跨國制藥公司的實踐表明，那些能夠持續進行研發、不斷創新并持續推出新產品的企業，往往是那些能夠通過自身研發產品銷售獲得利潤以支持研發的企業。這正是企業實現長期穩定發展的關鍵所在。
對于當前本土創新藥市場的研判，楊大俊也給出了個人觀察。他指出，今年以來，許多創新藥企表現良好，主要基于兩個因素：一是臨床試驗數據的積極表現，二是通過業務拓展（BD）得以生存。由于這些成功案例，資本市場和一級市場開始對生物醫藥行業給予更多關注，這與前幾年相比有了顯著改善，市場感受到的回暖是合理的。
“所有創新藥物的研發，除了需要資本市場的支持外，更重要的是要實現商業上的成功。只有市場給予合理的價格、良好的銷售業績和豐厚的利潤，創新藥物的研發才能持續下去。”楊大俊表示，從嚴格意義上講，在過去幾年里，眾多創新藥企中，今年的創新藥企業才開始實現整體盈利，這樣的盈利并不僅僅依靠銷售團隊。亞盛醫藥期望在2027年實現公司整體盈利并達到收支平衡。
盈利之路正在邁進，而從此次Bcl-2靶點的突破來看，亞盛醫藥的進展被認為是中國創新藥企在全球高難度靶點領域實現從跟隨到并跑甚至領跑的一個縮影。隨著利沙托克拉在初治CLL/SLL、新診斷急性髓系白血病（AML）、新診斷中高危骨髓增生異常綜合征（MDS）等更多適應癥的全球III期研究推進，亞盛醫藥有望進一步擴大市場版圖。中金公司已將亞盛目標價上調27.5%至88港幣，資本市場對這一國產創新藥寄予厚望。
目前，繼亞盛醫藥之后，百濟神州、諾誠健華等中國藥企的Bcl-2抑制劑也緊隨其后，一個由中國企業主導的全球抗癌藥新生態正在形成。在曾被跨國巨頭壟斷的高難度靶點領域，中國藥企不再滿足于跟隨，而是開始定義新一代治療標準。
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