通過研究土壤細(xì)菌——天藍(lán)色鏈霉菌合成抗生素次甲霉素A 的過程，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種中間化合物——premethylenomycin C lactone，其抗菌活性是最終產(chǎn)物次甲霉素A的100倍。極小劑量的這種強(qiáng)效抗生素就能殺死導(dǎo)致難治療感染的細(xì)菌菌株，有助于對抗耐藥性感染。相關(guān)研究近日發(fā)表于《美國化學(xué)會志》。
“我們總認(rèn)為進(jìn)化的最終產(chǎn)物是最完善的，因此是最佳抗生素，而中間產(chǎn)物效力較弱。”研究論文作者、英國華威大學(xué)的化學(xué)生物學(xué)家Gregory Challis說，而他們此次的發(fā)現(xiàn)“很好地說明了進(jìn)化就像一個(gè)盲眼鐘表匠，并以分子化的方式很好地詮釋了這一點(diǎn)。”
抗菌素耐藥性帶來的威脅日益嚴(yán)重，預(yù)計(jì)未來25年內(nèi)導(dǎo)致全球3900萬人死亡。而強(qiáng)效抗菌化合物的發(fā)現(xiàn)可能有望帶來新的藥物，以應(yīng)對耐藥性。
2006年，Challis和同事在2002年對天藍(lán)色鏈霉菌基因組進(jìn)行測序的早期研究基礎(chǔ)上，開始研究天藍(lán)色鏈霉菌產(chǎn)生次甲霉素A的分子途徑。為此，他們逐一刪除了編碼每一步驟中所涉及酶的基因。2010年，該團(tuán)隊(duì)繪制出這種細(xì)菌的次甲霉素A產(chǎn)生機(jī)制，并確定了該過程產(chǎn)生的幾種中間分子。
“我們發(fā)現(xiàn)這些中間體后，因?yàn)椴惶宄撊绾卫盟鼈儯跃拖葦R置一旁了。”Challis回憶道，直到2017 年，他實(shí)驗(yàn)室里的一名博士生對這些中間分子進(jìn)行了抗菌活性測試。
結(jié)果，針對7種革蘭氏陽性菌的測試表明，包括premethylenomycin C lactone在內(nèi)的兩種分子比次甲霉素A更有效。革蘭氏陽性菌包括感染皮膚、血液和內(nèi)臟的金黃色葡萄球菌，以及可引發(fā)致命血液和尿路感染的糞腸球菌。
實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，premethylenomycin C lactone殺滅耐藥金黃色葡萄球菌所需的最低濃度僅為每毫升1微克，而次甲霉素A殺滅該菌的最低濃度為每毫升256微克。此外，premethylenomycin C lactone殺滅細(xì)菌所需的劑量也遠(yuǎn)低于萬古霉素。萬古霉素是治療由兩種糞腸球菌感染的“最后防線”。
隨后，該團(tuán)隊(duì)測試了糞腸球菌是否會對新發(fā)現(xiàn)的抗生素產(chǎn)生耐藥性。他們用濃度逐漸升高的premethylenomycin C lactone處理糞腸球菌28天，并將結(jié)果與萬古霉素處理細(xì)菌的結(jié)果進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，萬古霉素組細(xì)菌發(fā)生變異并出現(xiàn)了耐藥性。此時(shí)要想抑制細(xì)菌生長所需的抗生素劑量提高了8倍。但premethylenomycin C lactone組的細(xì)菌在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中都能被很好抑制，表明該新分子不易使糞腸球菌產(chǎn)生耐藥性。
加拿大麥克馬斯特大學(xué)的生物化學(xué)家Gerard Wright表示，這項(xiàng)研究凸顯了“從‘舊’途徑中發(fā)現(xiàn)新生物活性化學(xué)成分的潛力”。
據(jù)悉，今年初，另一個(gè)研究小組與Challis團(tuán)隊(duì)合作，開發(fā)出一種利用商業(yè)材料經(jīng)濟(jì)有效合成這種抗生素的方法，這或許有助于該抗生素實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.5c12501
本文鏈接：科學(xué)家從“舊”合成途徑中發(fā)現(xiàn)新強(qiáng)效抗生素http://www.sq15.cn/show-11-27791-0.html
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