中樞神經系統疾病已成為越來越嚴重的公共衛生問題和社會問題。中樞神經系統疾病治療臨床進展緩慢的主要原因是血腦屏障限制了藥物尤其是大分子治療藥物到達靶標，導致藥物利用率和療效大打折扣，使得該類疾病臨床治愈率低。如何克服血腦屏障對藥物的阻滯和外排作用，實現腦部靶向給藥，提高治療效果是治療中樞神經系統疾病的難點。
中藏藥中金屬制劑的協同增效作用歷經千年臨床檢驗，同時，金屬制劑在治療中風、心腦血管疾病、麻痹病等中樞神經系統疾病方面具有獨特功效。盡管這些金屬制劑臨床應用的安全性已被證實，但作用效果和機制研究缺少科學數據。
中國科學院西北高原生物研究所研究團隊通過建立金屬制劑研究體系，在細胞、小鼠和人體血液中證實金屬制劑能夠被生物合成為粒徑均一的HgS納米顆粒。研究通過分離純化手段觀察到具有完整蛋白冠的金屬納米顆粒。相對純凈完整結構的呈現證實蛋白冠存在，并為蛋白冠中蛋白質的分析奠定了基礎。研究通過分析HgS納米顆粒蛋白質組成，證實金屬納米顆粒蛋白冠中蛋白質類型多樣，并初步排除了蛋白冠僅由血清白蛋白組成的觀點。
進一步，體內檢測證實，HgS金屬制劑能夠促進多種小分子藥物入腦，尤其是能夠將MS-275入腦量提高3倍以上，并能夠提升藥物對APP/PS1小鼠的空間學習和記憶能力的改善作用。體外實驗觀測顯示，金屬制劑能夠在給藥48h后高效促進藥物進入人腦微血管內皮細胞，證實其通過增量實現增效的作用機制。
該研究通過細胞蛋白組學分析結合體內外蛋白驗證，初步證實金屬制劑主要通過調節血腦屏障中的轉胞吞作用實現高效的跨腦遞藥功能。金屬制劑能夠通過上調腦微血管中caveolin、clathrin和dynamin蛋白的表達促進藥物向腦內轉運，同時降低P-gp表達，以減少血腦屏障對藥物的外排作用，從而實現藥物在腦內的高效富集。此外，HgS金屬制劑并沒有引起血腦屏障緊密連接相關蛋白的表達降低，說明它對藥物的入腦作用并不是通過血腦屏障結構的暫時性開放而實現的。
這一研究證實了金屬制劑促進藥物入胞和促進胞內蛋白表達變化與納米顆粒在細胞內的形成時間高度吻合，間接證實了體外增量與納米顆粒的相關性。同樣，體內實驗證實腦內Hg含量和HgS納米顆粒降低或消失隨時間的變化趨勢與體內增量效果減弱的時間基本一致，表明增量和增效與納米顆粒形成相關。
上述研究揭示了中藏藥核心金屬制劑HgS可以在生物體內合成直徑為30至195nm的納米顆粒，并通過調節血腦屏障中的內吞作用促進不同結構類型的藥物進入大腦，從而實現協同增效作用。這一成果有望為進一步揭示金屬制劑的協同機制開辟新思路。
相關研究成果發表在《納米生物技術雜志》（Journal of Nanobiotechnology）上。研究工作得到中國科學院等的支持。
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作用機制示意圖
本文鏈接：研究揭示中藥金屬制劑跨血腦屏障遞藥機制http://www.sq15.cn/show-12-1376-0.html
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