近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員林達團隊與上海市第一人民醫(yī)院實驗動物中心主任楊玉琴團隊開發(fā)出單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)-Uniform Chromosome Conformation Capture（Uni-C）。該方法可在一個細(xì)胞中同時解析基因組大尺度結(jié)構(gòu)變異（如SV、CNV、ecDNA）、小尺度突變（SNP/INDEL）以及染色質(zhì)三維構(gòu)象，實現(xiàn)高分辨率、多維度的聯(lián)合分析。相關(guān)成果發(fā)表于《自然-通訊》。
Uni-C單細(xì)胞多維組學(xué)測序文庫構(gòu)建流程。研究團隊供圖
胰腺癌異質(zhì)性強、進展迅速，臨床面臨早篩困難、治療靶點匱乏等挑戰(zhàn)。循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）因攜帶原發(fā)瘤的完整基因組信息，被視為無創(chuàng)檢測和動態(tài)監(jiān)測的重要窗口。然而，CTCs數(shù)量稀少、單細(xì)胞分析難度高，亟需關(guān)鍵檢測技術(shù)。
研究團隊利用Uni-C技術(shù)對胰腺癌來源的CTCs進行分析，僅整合7個細(xì)胞數(shù)據(jù)，即可還原約89%的SNP/INDEL與75%的結(jié)構(gòu)變異，與腫瘤組織檢測結(jié)果高度一致，驗證了該方法在稀有細(xì)胞中的準(zhǔn)確性與代表性。進一步分析發(fā)現(xiàn)，Uni-C可解析CTC中ecDNA的分子結(jié)構(gòu)，以及處于細(xì)胞周期不同階段CTC所展現(xiàn)出的染色質(zhì)構(gòu)象差異，如A/B隔室重構(gòu)與高階結(jié)構(gòu)消失等，為評估CTC活性與細(xì)胞狀態(tài)提供了新維度。
值得注意的是，染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)不僅承載空間信息，還與基因表達密切相關(guān)。Uni-C所獲取的單細(xì)胞層面染色質(zhì)構(gòu)象數(shù)據(jù)，為揭示基因組結(jié)構(gòu)變異與轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)之間的潛在關(guān)聯(lián)提供了可能。例如，不同細(xì)胞周期階段的染色質(zhì)折疊狀態(tài)，反映了轉(zhuǎn)錄活性變化，提示Uni-C在探索腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性調(diào)控機制方面具有重要潛力。
在功能應(yīng)用方面，研究結(jié)合Uni-C所獲突變數(shù)據(jù)開展個體化新抗原預(yù)測，并通過合成多肽與動物實驗驗證部分候選新抗原具備明確免疫原性，聯(lián)合免疫治療可有效抑制腫瘤生長，展現(xiàn)出良好的治療潛力。
該研究首次在單細(xì)胞水平實現(xiàn)了對CTCs中多類型基因組異常與染色質(zhì)構(gòu)象的聯(lián)合解析，并具備探索其在轉(zhuǎn)錄調(diào)控與免疫應(yīng)答中的功能意義的能力。Uni-C為稀有腫瘤細(xì)胞的演化追蹤、靶點發(fā)現(xiàn)與個體化治療提供了有力技術(shù)支撐，推動單細(xì)胞多組學(xué)在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-62215-w
本文鏈接：新方法實現(xiàn)胰腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞多維度解析http://www.sq15.cn/show-11-24242-0.html
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