一種一次性基因療法有望顯著減緩亨廷頓病（又稱亨廷頓舞蹈癥）的進展，可能為有史以來首次治療這種罕見遺傳性腦部疾病鋪平道路。
尾狀核是該基因療法靶向的大腦區域之一。圖片來源：KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY
據《自然》報道，在一項針對29名處于亨廷頓病相關衰退早期階段患者的小型試驗中，與對照組相比，直接在大腦中接受高劑量基因療法的參與者在3年內疾病進展減緩了75%。
總部位于荷蘭阿姆斯特丹的基因治療公司uniQure近日公布的數據顯示，這種基因治療的益處在多項臨床指標上均具有統計學顯著性。研究人員觀察到，接受治療的患者腦脊液中，與神經退行性病變相關的一種毒性蛋白質水平有所降低。基于這些研究結果，uniQure計劃于明年向監管機構申請批準這種治療方法。
“這種基因療法顯然是一大進步，數據看起來相當不錯。”參與該試驗的美國俄亥俄州立大學韋克斯納醫學中心的神經學家Sandra Kostyk說，減緩疾病進展可能為亨廷頓病患者延長幾年壽命，但這并非治愈方法。由于參與者人數較少且試驗結果尚未正式發表，她補充說，這些發現應被視為初步結果，“我認為我們需要更多時間和更多數據”。
亨廷頓病患者的癥狀通常逐年惡化，多始于35至55歲之間。疾病初期可能表現為輕微協調能力喪失或健忘，隨后進展為不自主運動、劇烈情緒波動以及記憶和思維能力逐漸衰退。
該病是由亨廷頓蛋白基因中DNA重復序列過多引起，導致產生有缺陷的蛋白質，逐漸對大腦造成毒害。目前尚無針對這一根本病因的治療方法，遺傳突變者只能使用藥物緩解癥狀。
此前的治療嘗試集中于反義療法，即利用短鏈DNA或RNA減少缺陷亨廷頓蛋白產生的基因靶向策略。該方法在早期臨床研發中顯示出潛力。但在2021年，一種領先候選藥物在后期試驗中失敗——接受該藥物治療的患者狀況反而比安慰劑組情況更差，希望隨之變得渺茫。
這一臨床挫折促使研究人員轉向另一種策略：基因治療，旨在提供一次性干預從源頭上永久沉默或修飾缺陷基因。
uniQure的基因療法采用一種無害病毒，將編碼微小RNA序列的“配方”直接傳遞到大腦受影響部位的細胞中。這種微小RNA旨在通過阻斷該基因編碼的分子指令（即mRNA），來“套住”有缺陷的亨廷頓蛋白基因，并阻止細胞產生錯誤的蛋白質。一旦遞送成功，其編碼的指令就會留在細胞內，使細胞繼續產生治療性微小RNA。微小RNA的發現去年獲得諾貝爾獎，盡管該技術尚未產生任何獲批藥物。
實施該治療需要進行漫長的手術，臨床醫生使用磁共振成像技術，通過頭骨上的小孔精確放置套管，將藥物緩慢注入大腦的紋狀體——這是大腦中最早且受亨廷頓病影響最嚴重的區域之一。
“這不是一個小手術。”Kostyk說。盡管大多數患者能忍受這種療法，未出現其他腦部疾病基因療法中常見的主要安全風險，但有些人還是經歷了手術帶來的頭痛以及其他并發癥。
今年早些時候，一個具有相似分子設計和遞送策略的競爭性基因治療項目也進入臨床測試。該項目由生物技術公司Spark Therapeutics開發，該公司現隸屬于瑞士制藥巨頭羅氏。如果獲得批準，這兩種療法的人均費用預計將超過100萬美元，高昂的價格可能使許多患者無法負擔，并給全球醫療系統帶來壓力。
盡管存在實際限制，但uniQure療法有望將疾病進展減緩3/4，這使研究人員對亨廷頓病的治療前景充滿希望：致命的遺傳判決可轉變為一種可治療的疾病。
“這感覺像是一個轉折點。”美國辛辛那提大學的神經學家Andrew Duker說。“這是真正證明亨廷頓舞蹈癥可以減緩的第一步。”美國加州大學戴維斯分校的神經科學家Kyle Fink補充說，“這將為亨廷頓病成為下一代療法的良好候選目標奠定基礎。”
本文鏈接：亨廷頓舞蹈癥首次采用基因療法治療http://www.sq15.cn/show-11-26616-0.html
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